戒烟用复方烟碱与可乐定透皮贴剂制造技术

戒烟用保健医药配制品：复方烟碱与可乐定透皮贴剂，以烟碱替代吸烟渐减疗法，协同可乐定消除戒断症状，每日一剂，同步释放。经动物轻、重两种烟瘾病理模型，分别采用小、大两种剂量治疗，证明复方烟碱与可乐定透皮贴剂的戒烟率分别达到７１．１％和８１．４％，显著超过烟碱透皮贴剂的５９．９％和２８．１％，或可乐定透皮贴剂的４０．９％和５０．２％。而且可乐定的镇静、口干副作用，尚可被烟碱的兴奋、流涎所拮抗。可确保安全、舒适、强效、快速戒除烟瘾。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于戒烟用保健医药配制品，含有两种戒烟药物一为(-)-烟碱(尼古丁，(-)-(Nicotine)，作为戒烟的替代疗法(Replacement therapy)；一为可乐定(Clonidine)，作为抑制戒烟不适症状的对症治疗(Symptomatictreatment)。两药配成复方烟碱与可乐定透皮吸收贴剂(以下简称复方贴剂)，结合控制两药同步释放新技术，使其同时达到有效治疗浓度，并产生协同戒烟效果。经动物烟瘾病理模型周密实验及临床初步验证，复方透皮贴剂显著超过烟碱或可乐定透皮贴剂有效率，甚至达到两药有效率之和。长期吸烟可形成烟瘾(烟碱依赖性)。一旦停止吸烟，约1—2小时后出现种种不适症状，包括渴望吸烟、激惹(沮丧或易怒)、焦虑(心烦意乱)、思维涣散(思想不集中)、工效降低、并感饥锇、乏力。这些戒断症状常在24小时内达高峰，然后在数日至数周内逐渐消退；但精神依赖性(留恋吸烟)持续更久，如硬性勉强戒烟者，不但成功率低(5％—10％)，而且一年内复吸率高达90％，很难戒断。吸烟成瘾原因，系大脑胆碱能神经细胞受烟碱长期激动后，内源性神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine)减少，而烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)增多(上调)。当停止吸烟后，经过烟碱血浓度1—2半衰期(1—2小时)后，nAChR既缺乏外源性烟碱激动，又缺乏内源性乙酰胆碱激动，出现胆碱能神经功能紊乱，乃产生种种主观和客观戒断症状。只有通过再吸烟(或给予烟碱)才能缓解，因而造成恶性循环而成烟瘾(郑明祺、龚旭龄烟碱毒理学与吸烟，中国药物依赖性杂志1998；7(2)73)。长期吸烟危害健康，因烟雾中含有烟碱(成瘾)、一氧化碳(缺氧)、焦油(致癌)。吸烟可引起气管炎、肺气肿、肺癌、心脑血管疾药等。这些疾病导致吸烟者和周围被动吸烟者过早死亡。全世界每年死亡300万人，中国75万人，占1/4。据1998年中英医学专家调查研究，吸烟危害属于长期慢性过程，我国近20年来由于群众经济条件提高，有钱“享受”吸烟者逐年增多，现已达到3.2亿人，成年男子吸烟率高达68.9％。估计2020年中国每年死于“烟病”者将达200万人。如以一人吸烟40年(18—58岁)计算，将有8000万人过早去世，约占3.2亿吸烟者四分之一；其中男子危害更烈，甚至可达三分之一。随着各国控烟呼声日高，医药保健知识日益普及，戒掉烟瘾已渐成为众多吸烟者迫切愿望。近三十年来证明烟瘾是烟碱依赖性后，开始有正规戒烟药研制上市。根据各国医药杂志和戒烟药专利文献报道，主要有两大类一类为烟碱制剂，为替代疗法；另一类为抑制烟瘾戒断症状的药物，如可乐定等等对症治疗药物。烟碱制剂有两种较为常用，一为烟碱胶姆咀嚼片，一为烟碱透皮吸收贴剂。烟碱咀嚼片的戒烟效果，据京津协作组翁心植等(1991)试验490例，每日嚼用6-8片，用药1-3月，戒断37.0％(安慰剂19.1％)。烟碱透皮贴剂的戒烟效果，据Silagy等(Lancet 1994；343319)综合统计2215例，烟碱贴剂戒烟率仅20.5％(安慰剂10.8％)；又据Fiore等(J Am Med Ass 1994；2711940)综合17篇文献5097例，疗程8周左右，烟碱贴剂戒烟率27.1％(安慰剂13.1％。其中每日贴用24小时者为27.9％(半年24.7％)；贴用16小时者为25.0％(半年18.7)。(参见郑明祺、龚旭龄中国药物滥用防治杂志1997；(4)158)。对症治疗戒烟药主要用可乐定(Clonidine)也可包括可乐定同类药物洛非西定(Lofexidine)、西拉唑啉(Cirazoline)、莫索尼定(Moxonidine)瑞曼尼定(Rilmenidine)等。通过激动中枢咪唑啉和α2肾上腺素受体(Imidazoline and α2-Adrenergic receptors)，抑制戒烟不适症状；此外，Musgrave等(Ann NY Acad Sci 1995；763272)报道可乐定及其同类药物尚能直接抑制与烟碱受体相偶联的Na+、Ca2+离子通道，使烟碱激动烟碱型，乙酰胆碱受体(nAChR)时引起的神经细胞效应被其阻滞。我们发现本专利技术复方烟碱与可乐定透皮贴剂试用临床戒烟时，近半数戒烟者反映用药后吸烟没有味道，当与此种效应有关。可乐定口服片剂用于戒烟时，因血药峰谷浓度波动较大，副作用较多，较难推广。现多改用可乐定透皮贴片戒烟，据国内外设有对照组的7篇文献570例综合统计，疗程6周，可乐定贴片戒烟率41.3％(安慰剂贴片23.9％)。(参见Covey and GlassmanBrit J Addict 1991，86991)。由于常用戒烟药的效果尚不满意，乃出现联合用药方案。Kornitzer等(Eur Respir J 1993；6(S17)630s)联合应用烟碱透皮贴片和烟碱胶姆咀嚼片，疗程12周，149例戒断34.9％，而单用烟碱贴片150例的戒烟率24％，两组比较，有显著差别(P＜0.05)，而安慰剂对照组75例戒断17.3％，与单用烟碱贴片组相比无显著差别(P＞0.2)。Sees等(1989)曾联合应用可乐定透皮贴片与烟碱胶姆咀嚼片，作为一免费戒毒中心附带的戒烟治疗，认为这是一种有效而舒适的戒烟方法，但缺乏具体戒烟例数与戒烟率报道。吴日升在中国专利技术专利公开号CN1144088A(1997)报道，使用长效可乐定贴片每周贴用1片，与烟碱贴片每日早晨起贴16小时合用，疗程5周，所试30例中戒断24例(80％)，但未设相应对照组为其缺点。吴日升等(1997)又在全国透皮制剂学术会议上报道，单用可乐定贴片的戒烟率为30％—70％，而联合应用可乐定贴片与烟碱贴片的戒烟率为61％—80％。未报道具体例数，未经统计学处理，尚未能充分证明联合应用两种贴片的戒烟效果显著比单用烟碱或可乐定贴片更好。而且吴等所用两种贴片释药速度不同步，如周效可乐定贴片需3天后才能达到有效稳态浓度；而每展贴用16小时的膜控型烟碱贴片需在贴后8小时才达到血药峰浓度，整个上午血药浓度偏低。由于两种主药血浓度不同步，势必影响协同戒烟效应。本专利技术复方烟碱与可乐定透皮给药的协同戒烟效果，首先是通过动物烟瘾(烟碱依赖性)病理模型充分证明。实验用成年和幼年Wistar大白鼠，开始平均体重分别为212克和23克。雌雄各半，喂以干颗粒饲料，长期饮用烟碱水溶液(10—30毫克/升)，逐步形成烟碱依赖性。在强化过程中，每周末进行一次鉴别试验(Discrimination test)，鉴别试验时提供清水和烟碱10毫克/升溶液各一瓶，任凭动物自由选择。直至第15、16周连续两次鉴别试验出现阳性，即烟碱溶液强化组与正常动物组主动选择性摄职烟碱溶液量有显著差别(P＜0.05)时，证明已建立烟瘾(烟碱依赖性)病理模型。然后把烟瘾动物随机分为4组，分别经皮给予烟碱、可乐定、复方烟碱与可乐定三种贴剂和赋形剂(Vehicle)贴剂，每日上午给药一次，连续10日为一疗程。实验动物烟碱依赖程度有轻重两型。轻型烟瘾用成年大鼠24只，烟碱强化16周，主动选取烟碱量比正常大鼠多14倍；重型烟瘾用成年大鼠24只，烟碱强化22周，主动选取烟碱量比正常大鼠多20倍；并用特重型烟瘾幼年大鼠8只，仅用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种戒断烟瘾（滥用烟草制品）使用的复方烟碱与可乐定透皮贴剂（Ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ），内含两种主要戒烟药：一为（－）－烟碱（尼古丁（－）－Ｎｉｃｏｔｉｎｅ）或它的盐类５％－３５％，每日释放烟碱量按碱基计算为５－４５毫克；一为可乐定（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）或它的盐类０．０５％－２％，每日释放可乐定按碱基计算为０．０５－０．５毫克。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑明祺，龚旭龄，雷相和，郑学东，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]