双氯芬酸钠透皮贴片制造技术

一种双氯芬酸钠透皮贴片，其特征在于：由非甾体抗炎药双氯芬酸钠、复合促渗剂、潜溶剂及亲水高分子压敏胶组成，经固体分散工艺，制成透明的分子分散经皮贴片。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗炎镇痛药经皮吸收贴片。双氯芬酸钠有极好的抗炎镇痛作用，其片剂、胶囊、栓剂曾被广泛用于临床。和其它非甾体抗炎药一样，不可避免造成胃肠道损害及头痛、头晕等严重不良反应，患者不得不中断治疗。近来双氯芬酸钠的软膏和凝胶剂上市，出现了一线曙光。但由于皮肤有以角蛋白为主要成分的角质层，其中尚含有大量脂溶性成分如脂肪、蜡和胆甾醇，在皮肤上形成一种很强的屏障功能。双氯芬酸钠这类盐类药物很难有效地溶解在软膏或凝胶基质中，造成透皮吸收量有限，即使以较低浓度配剂，在使用和贮存过程中也易折出结晶，影响透皮吸收。此外这两种剂型在使用上还有一些难以克服的问题，如必须用力反复磨擦才能有效吸收，涂擦后溶剂挥发，药物暴露在皮肤表面，不但易析出结晶，且易为衣物擦掉，造成疗效不稳定，因此一日需多次涂擦，使用极为不便，也影响疗效的发挥。本专利技术的目的是提供一种透皮吸收性能好，安全有效、使用方便，没有不良反应的双氯芬酸钠抗炎镇痛药经皮吸收贴片。本专利技术采用复合促渗剂及潜溶剂，可以使双氯芬酸钠有效地溶解在水溶性压敏胶中，成为一种固体分散透明薄片，不但没有结晶析出，增加药物稳定性，且大大增加透皮吸收，使用也极为安全方便，一日一次一贴，能有效地控制各种炎性疼痛，而没有橡胶及脂溶性压敏胶带来的过敏反应、刺激反应及剥落反应。药效学和药动学证明安全有效，给患者带来福音。本专利技术的优点在于本经皮贴片具有极好透皮吸收性能，安全有效、使用方便，没有不良反应。本专利技术采用了有效的复合促渗剂加潜溶剂，应用水溶性压敏胶和先进的固体分散工艺，制成了透明的、分子分散的经皮吸收贴片，不但大大提高非甾体类抗炎药物的溶解度，不论使用和贮存中都不会析出结晶，解决了经皮贴片生物利用度不高的难题，用药方便、安全有效、一日一贴即可。可以靶向给药，局部高药浓度大大提高了镇痛抗炎的效果，血浆低血药浓度解决了上世纪60年代以来医药专家没有解决的非甾体抗炎药胃肠道损害及中枢神经系统严重不良反应问题，是一个重大突破。本专利技术由非甾体抗炎药、复合促渗剂、潜溶剂及亲水性高分子压敏胶组成，经先进的固体分散工艺，制成透明的分子分散经皮吸收贴片。非甾体抗炎药为双氯芬酸钠，占处方组成的3～7％(g/g)。为使非甾体抗炎药双氯芬酸钠增加透皮吸收，必须应用复合促渗剂，氮酮与月桂醇、氮酮与薄荷脑、氮酮与十二烷基硫酸钠等复合亲脂性促渗剂、以减少非甾体抗炎药的渗透阻力。Azone浓度1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸钠2-5％(g/g)、薄荷脑2％(g/g)。另外，还必须加入潜溶剂，以增加非甾体抗炎药在载体中的溶解度，必须应用的潜溶剂为乙醇、丙二醇，浓度为3-6％(g/g)。要求制成固体分散的载体为亲水性高分子丙烯酸酯共聚物乳液，用量为80％±5(g/g)。以固体分散工艺制成分子分散的透明粘性薄片。下面结合实例对本专利技术作详细的描述。实施例1双氯芬酸钠5％，单因素促渗剂氮酮(Azone)浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％。另每份样品分别加入5％丙二醇作潜溶剂。研磨均匀后分别加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片(固体分散)，分别以Kesary-Chien扩散池进行扩散试验，分别计算每份样品2-24小时的累积释放量，其结果按顺序分别为10.2％、12.23％、14.8％，以释放量最高者(3％Azone)按20mg/kg体重给药，在家兔(n＝6)背部脱毛部位贴敷，以高效液相法(HPLC法)分别测定1、1.5、2.5、3.5、4.5、5.5小时血浓，达峰时间(tp)4.5hr，最大血药浓度0.6μg/ml。实施例2双氯芬酸钠5％，复合促渗剂为Azone和薄荷脑，前者浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％，后者浓度分别为1％、2％、3％，以乙醇为潜溶剂，其浓度分别为2％、4％、6％，研磨均匀后分别加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μmPVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固体分散薄片。按三因素、三水平L9(3)4进行正交实验，在Kesary-Chien扩散池上进行扩散试验，分别测定并计算1-9号实验的2-24小时累积释放量，其优化因素和水平为A2＞C3＞B2，即Azone1.5％薄荷脑为2％、乙醇为6％、累积释放量45.8％，按例1中方法测是家兔体内血浓，达峰时间(tp)2.5hr，最大血药浓度(Cmax)1.5μg/ml。实施例3双氯芬酸钠5％，复合促渗剂为Azone和月桂醇，前者浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％，后者浓度分别为2％、4％、6％，潜溶剂为丙二醇，其浓度分别为2％、4％、6％，研磨均匀后分别加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固体分散薄片。按三因素、三水平L9(3)4进行正交实验，在Kesary-Chien扩散池上进行扩散试验，分别测定并计算1-9号实验的2-24小时累积释放量，其优化因素和水平为A2＞C3＞B3，即Azone1.5％、月桂醇6％、丙二醇为6％、累积释放量48.1％，按例1方法测定家兔体内血浓度，达峰时间(tp)2.5hr，最大血药浓度(Cmax)1.84μg/ml。本专利技术的成果从动物药效学和家兔体内药动学实验得到有力的证实。本专利技术例3进行的与治疗有关药效学试验结果摘要如下“双氯芬酸钠经皮贴片以透皮吸收为给药途径，其抗炎与镇痛药效结果如下1、对弗氏完全佐剂诱发大鼠关节炎的影响(1)对其原发性病变有明显的拮抗作用。(2)对其继发性病变有显著性预防作用和降低不同部位病变的发生率；(3)对其继发性病变有显著性治疗作用。2、对角叉菜胶引起的大鼠足跖急性炎症有明显的抑制作用。3、对醋酸引起的小鼠扭体反应有明显的抑制作用。4、热板法证实，可明显使小鼠痛阈延长，具有镇痛作用。通过上述四种实验研究，证实双氯芬酸钠经皮贴片以透皮吸收为给药途径、药物可经皮吸收，可以发挥其抗炎和镇痛作用，且存在一定的量效关系。”本专利技术例3还进行了家兔(n＝6)体内药动力学试验，并以相同剂量的双氯芬酸钠静脉注射液作对照，有关药动学参数如下两种制剂的药物动力学主要参数如下 双氯芬酸钠经皮贴片兔体(n＝6)局部药物浓度和血药浓度(μg/ml) 由兔体药物动力学参数可以看出，本专利技术例3经皮贴片生物利用度为51.6％。现在一般经皮贴片生物利用度只有20％左右，静脉给药消除半衰期(t1/2Ke)仅0.6h，经皮贴片t1/2Ke达到8.5hr，体内消除慢作用就可延长。静脉给药最大血药浓度(Cmax)为51μg/ml，而经皮贴片Cmax只有1.64μg/ml。由此可以证明经皮贴剂不会像静脉或口服给药造成胃肠道损害或头疼、头晕等严重不良反应。从局部药浓和血浆药浓关系中，皮肤药浓是血浆药浓的36.5倍，肌肉药浓也比血浆浓度高6倍之多，可充分说明经皮靶向给药抗炎镇痛作用强而持久的原因。本专利技术例3还进行了皮肤刺激和过敏试验，证明本经皮贴片对完整和破损皮肤均无刺激作用，豚鼠试验证明也无过敏反应。权利要求1.一种双氯芬酸钠透皮贴片，其特征在于由非甾体抗炎药双氯芬酸钠、复合促渗剂、潜溶剂及亲水高分子压敏胶组成，经固体分散工艺，制成透明的分子分散经皮贴片。2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏云驰，谢先运，
申请(专利权)人：中山市中健药物研究所，
类型：发明
国别省市：