20(S) 和20(R)-达玛烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及具有抗肿瘤活性的20(S)和20(R)-达玛烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术所提供的衍生物的结构式如（I）所示：其中R1、R2为单取代、双取代，也可同时取代；R1、R2为酰化取代的氨基酸、氨基保护的氨基酸、寡肽、氨基保护的寡肽、多肽、氨基保护的多肽，也可是组成DNA、RNA的碱基对及其衍生物。本发明专利技术提供的衍生物及其盐比20(S)和20(R)-原人参二醇具有更强的抗肿瘤活性，同时还可更明显的增强其它抗肿瘤药物的活性和降低这些药物毒副作用。（I）

【技术实现步骤摘要】
,12β,20,25-四醇衍生物及其制备方法和应用的制作方法
本专利技术属于医药
，提供具有抗肿瘤活性的20(s)和20 (R)-达玛烧-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其制备方法和应用，还涉及该化合物及以该化合物作为活性成分的组合物在抗肿瘤方面的用途。
技术介绍
20 (R)-达玛烷-3β，12Β, 20，25-四醇具有较强的抗癌活性，能抑制人肿瘤细胞(人乳腺癌、人小细胞肺癌、人胃癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人宫颈癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌-14及艾氏腹水癌等) 生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的浸润和转移、±曾强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性。比目前在国内广泛用于抗癌药物的人参皂苷衍生物收3对肿瘤的生长抑制活性高5-15倍。25-0H-PPD还能以剂量依存的方式诱导肺癌细胞系H838 (p53野生型)和H358 (p53缺失型)的凋亡和抑制细胞增殖，并能使细胞周期阻滞在Gl期，不同浓度的该化合物均显示出比其他人参皂苷更强的活性。此外，25-0H-PPD (在50μΜ和ΙΟΟμΜ时)有效降低前列腺癌细胞系LNCaP (ρ53野生型)和PC3 (Ρ53缺失型)的存活率，但不影响成纤维细胞；该化合物还能诱导这两种细胞的凋亡，抑制细胞的增殖，并使细胞周期阻滞在Gl期。在25-0H-PPD处理过的LNCaP和PC3细胞中，抑癌基因ρ21、ρ27和Bax的表达提高，而原癌基因MDM2、Bcl2、E2Fl、cdk2、CDK4和Cyclin Dl 的表达均降低。25-0H-PPD具有较强的抗癌生物活性，但是存在水溶性差、生物利用度低等不足，严重影响了临床上的应用。氨基酸、肽类化合物、基因碱基等对细胞及核酸具有良好的亲和性，将其引入到药物分子中，有利于药物到达细胞组织内而有效地发挥作用。本专利通过对其结构进行修饰，以克服上述缺点，发现高效、低毒的新化合物实体。
技术实现思路
本专利技术提供具有抗肿瘤活性的20 (S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其制备方法。本专利技术提供的通式(I)的20⑶和20 (R)-达玛烷_3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐其中，RU R2可为单取代、双取代，或同时取代；Rl、R2可为酰化取代的氨基酸、氨基保护的氨基酸、寡肽、多肽，或是组成DNA、RNA的碱基对及其衍生物等。本专利技术提供的通式(I)的20⑶和20 (R)-达玛烷_3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中所述的盐为钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。本专利技术提供的20 (S)和20 (R)-达玛烷_3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐中 所述的氨基酸是20种蛋白质氨基酸，包括；丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；所述的碱基对包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶及其衍生物等； 所述的氨基酸的构型为D型和L型； 所述寡肽是2 20个氨基酸残基通过肽键连接形成的肽； 所述多肽由20个以上的氨基酸残基组成的肽。所述的保护基是叔丁氧羰基(Boc-)、苄氧羰基(CBz-)、芴甲氧羰基(Fmoc-)等。其中Rl、R2可单取代、也可双取代。本专利技术的式(I)化合物可按如下方法制备20 (S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物是相应的氨基酸、寡肽和多肽在催化作用下与20 (S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇进行酰化反应、脱保护反应而制得。反应的溶剂可以是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜等， 反应温度可以是0-1500C，可用的脱水剂可为二环己基碳二亚胺(DCC)、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)等，可用的催化剂可为4-二甲氨基吡啶(DMAP)U-羟基苯并三唑(HOBT)、三乙胺等，可用脱保护方法有三氟乙酸(TFA)、硅胶催化、溶液法等。合成路线I 权利要求1.具有通式(I)的20 (S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐2.权利要求1所述的通式(I)的20(S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中所述的盐为钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。3.权利要求1所述的通式(I)的20(S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中所述的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。4.权利要求1所述的通式(I)的20(S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中所述寡肽是2-20个氨基酸残基通过肽键连接形成的肽；所述多肽由20个以上的氨基酸残基组成的肽。5.权利要求1所述的通式(I)的20(S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中所述的氨基酸的构型为D型或L型；所述的氨基保护的氨基酸的保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基；所述的碱基对选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶及其衍生物。6.权利要求1所述的通式(I)的20(S)和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐，其中R1、R2为单取代或双取代。7.一种组合物，包括有效量的权利要求1-6任何一项所述的20( 和20 (R)-达玛烷-3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐和其药学上可接受的载体。8.权利要求1-6中任何一项所述的20(S)和20 (R)-达玛烷_3 β，12 β，20，25-四醇衍生物及其盐和权利要求7所述的组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术属于医药领域，涉及具有抗肿瘤活性的20(S)和20(R)-达玛烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制备方法和用途。本专利技术所提供的衍生物的结构式如(I)所示其中R1、R2为单取代、双取代，也可同时取代；R1、R2为酰化取代的氨基酸、氨基保护的氨基酸、寡肽、氨基保护的寡肽、多肽、氨基保护的多肽，也可是组成DNA、RNA的碱基对及其衍生物。本专利技术提供的衍生物及其盐比20(S)和20(R)-原人参二醇具有更强的抗肿瘤活性，同时还可更明显的增强其它抗肿瘤药物的活性和降低这些药物毒副作用。(I)文档编号C07K5/00GK102558270SQ20121006103公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日专利技术者孙宝山, 王朋, 赵余庆 申请人:辽宁新中现代医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵余庆，王朋，孙宝山，
申请(专利权)人：辽宁新中现代医药有限公司，
类型：发明
国别省市：