copeptin作为诊断标志物的用途，用于测定加压素的释放、特别是与神经垂体释放加压素非生理学变化相关性病症有关的加压素释放，特别是用于心血管疾病、肾病和肺部疾病以及休克包括脓毒性休克、脓毒症和中枢神经系统的疾病/病症和神经变性疾病的检测和早期检测、诊断和病程监测。
【技术实现步骤摘要】
基于copeptin白勺i式齐1J盒本分案申请是基于申请号为200580021434. 9，申请日为2004年8月19日，专利技术名称为“使用copeptin诊断病症的方法”的原始中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及cop印tin和/或其前体或片段和/或其剪接变体、含cop印tin的片段和/或其组合和/或衍生物在医学诊断中的用途，其作为与神经垂体释放加压素非生理学变化相关的或由其引起的病症的体液生物标志物，例如所述病症有心脏病、肾病、炎性疾病和脓毒症以及中枢神经系统的疾病/病症和神经变性疾病及下述的其它疾病。在下文中所有具有表现cop印tin免疫反应性的共同特征的上述生物分子和片段、变体及其组合，都在本申请中称为“cop印tin”。因此，术语“cop印tin”尤其还包括例如 VP-激素原，如果以样品本身的形式存在。本专利技术的cop印tin作为生物标志物、特别是体液生物标志物使用，其可用于诊断与神经垂体释放加压素非生理学变化、尤其是增加相关的或由其引起的病症，所述病症有心血管疾病如慢性或充血性心力衰竭、心跳停止、心源性休克、心脏梗塞、急性心肌梗塞、动脉高压、心脏手术、硬化，肺病症，多囊性肾病的肾病，尿崩症，各种形式的低钠血症，各种形式的抗利尿激素不适当分泌综合征，出血，形成水肿的状态，炎性疾病，创伤、灼伤、其感染的并发症和脓毒症、严重的脓毒症和脓毒性休克，以及中枢神经系统(CNQ的疾病/病症和神经变性疾病。在本申请中，若提到作为生物标志物使用，则它指在生物流体的体外样品(即离体)如血液、血清或血浆和脑脊髓液(脑脊液；CSF)中测定所述生物标志物。对于任何技术人员来说这明显意味只有这类生理存在的“cop印tin”分子将被测定，事实上它们可在这类样品中存在。在体液样品可能存在几种不同种类的基本上等同的免疫反应性，例如它们在长度和/或其存在方式(presence)和/或类型和/或其翻译后的修饰例如糖基化和/或磷酸化的程度上有差别。鉴于任何给定的测定可识别不只一种类型的分子的固有可能性， 按照优选的实施方案cop印tin的测定将被理解为cop印tin免疫反应性的测定，尤其优选用下文中描述的测定法测量免疫反应性。就本专利技术的应用还可延伸至用于作为生物标志物、或作为药物中活性成分的 copeptin测定相关的检测组分和试剂的制剂而言，任何适宜的cop印tin肽或衍生物，包括具有例如与天然copeptin降低的同源性的、或具有改进的稳定性的融合产物和修饰物，都可以使用，而不限于天然cop印tin产物。因此本专利技术中的术语cop印tin还包括显示出例如与cop印tin只有75%同源性、 优选至少80%同源性、更优选至少90%同源性的氨基酸序列。术语“诊断”或“诊断的”作为普通术语用于本说明书中，如果不另外定义，则它们不仅包括鉴定特定疾病意义上的诊断，而且还包括筛选处于某些疾病风险之中或怀疑有某种疾病的无症状或高风险人群、监测未治疗的或经治疗的患者以及监测治疗过程和预测/ 早期预测和存活率预测。本专利技术进一步涉及升高的抗cop印tin或抗cop印tin部分肽的抗体，特别是供上述方法之用的抗体、以及涉及这类组分的试剂盒和检测。休克的血管扩张状态是危急生命的情形。外周血压急剧下降且通常在给予儿茶酚胺之后不能正常化。休克最常见的形式为脓毒性休克，它也是脓毒症最严重的形式。而且血管扩张性休克可在大型心脏手术、出血性和心源性休克之后或在药物或毒素中毒之后自身显现出来。一系列经自分泌/旁分泌途径显著有效的肽与血压的调节有关。已知下列分子为具有血管扩张功能例如肾上腺髓质素、降钙素基因相关肽(CGRP和)和心房钠尿肽 (ANP)。下列分子表现血管收缩效应内皮素、血管紧张素II和加压素(亦称精氨酸-加压素、抗利尿激素(ADH))。加压素是大前体分子(“VP激素原”；其多肽顺序如图3所示；或如SEQ ID NO 4 所示)的分解产物，主要在下丘脑的神经元中形成。在合成之后VP激素原在高尔基体中糖基化、被包入分泌小泡并被激素原转化酶SP3裂解成三个肽加压素、神经垂体素运载蛋白和copeptin。在轴突迁移至脑垂体的神经末梢之后这些肽在接受特定的刺激(例如高渗透压、血容量减少或不同的激素)时由小囊泡分泌。加压素最重要的生理作用是体内水分的潴留(抗利尿)。加压素生理性升高血压的作用在健康个体中不如在脓毒性休克中突出。加压素的其它生理功能是调节垂体肾上腺轴(ACTH，皮质醇)刺激胃肠道的活动以及聚集血小板。在休克的发病机理中加压素起着重要作用实验休克模型中表明在刺激后加压素的血浆浓度在15分钟之内增加至高于正常浓度三个数量级。在贮存于脑垂体中的加压素迅速释放之后加压素浓度在休克综合征的持续过程中急剧降低，这在脓毒性休克患者中观测到。该观察结果是加压素用于治疗脓毒性休克的替代疗法原理的基础，已成功地试验。这些结果表明加压素内源性降低会促进脓毒性休克状态。加压素还被研究作为标志物用于心动停止患者生存概率的预测并因此用于治疗这类患者。加压素或VP激素原的病理生理学过表达已经在几种类型的癌症中显示，如前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌以及胰腺癌、垂体腺瘤和神经节瘤、嗅神经母细胞瘤、乳房肿瘤和结肠肿瘤、鼻咽癌、脑癌和颈癌、嗜铬细胞瘤以及源于胃肠道的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌以及大细胞癌。在癌症中产生或释放的加压素被认为是病理生理形成的，即由非正常的生理学途径(发生变化的病理组织)形成，其不同于正常的生理性加压素的产生。在上述疾病中加压素由其正常来源的器官(神经垂体)释放，尽管以非生理学水平释放。cop印tin-亦称C-末端糖蛋白-包含39个氨基酸、它的糖基团且分子量为约 2000Da。在前体 VP-激素原的 131 位上糖基化(cf. SEQ ID NO 4)。copeptin 的生物学功能尚不清楚。加压素作为体液例如血清或血浆中的体液诊断标志物的直接测定本身不适合于常规的诊断学。90%以上的加压素与血小板结合因此对于这种测量不可得到。因此在血浆中发现的游离加压素不能反映加压素释放到血流里的实际量。加压素与血小板的结合导致不同的结果，取决于包含在测量中的血小板的量，取决于用于获得血浆的离心法 它是可变的。其它障碍是如果血样在离心之前在室温下放置，则所观察到的加压素的量更高。这些影响和加压素在体内( 分钟，)和在即使储存于-20下的离体血浆样品 中的半衰期短已经防碍了加压素在常规的诊断学中的应用。由于半衰期短，在常规的诊断学中取样、得到血浆、将样品输送到实验室和在实验室中完成诊断包括在加压素达到检测的临界水平之前所需的试验是不可能的。由于加压素在体内的稳定性低以及由于与血小板结合和从血小板释放导致的结果可变，即使在最佳的样品输给系统下作为生物标志物的应用也非常受限制，因为降解的影响发生太快。本专利技术的目的是克服加压素不利的半衰期和测量中结果可变的影响，和研究用于与加压素释放相关的分子、更特别是copeptin的检测和测定的方法、应用和试剂盒，用于心血管疾病和脓毒症的诊断。此目的可基于以下惊奇的发现来实现VP激素原-加压素的前体-的某些片段尤其是cop印tin，在心血管疾病和脓毒症的诊断和监测中，可用作加压素生理释放、尤其在体液中的测定工具。片段、尤其是cop印tin的产生与本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·伯格曼，J·斯特鲁克，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，
类型：发明
国别省市：
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