本发明专利技术公开了左旋棉酚及其醋酸盐的一种注射用冻干乳制剂及其制备方法。左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成，以大豆磷脂和司盘80混合物作为乳化剂，以海藻糖与人血清白蛋白混合物为冻干保护剂所得冻干乳制剂稳定性强，生物利用度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的药物制剂，特别涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。
技术介绍
棉酚(Gossypol)，CAS号303-45-7，是一种黄色的酚类化合物，由左旋棉酚和右旋棉酚两种光学异构体组成。天然棉酚存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中。棉酚的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉酚口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失调等。中国专利200510022777. 9 (申请人沈阳药科大学，公开号CN1827117，公开日2006 年09月06日，授权公告日期2009年12月16日)公开了一种用于治疗妇科疾病的醋酸棉酚缓释片剂，将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。近年来研究发现，棉酚对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉酚是棉酚的有效成分，而右旋棉酚不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的抗肿瘤效果优于棉酚或棉酚醋酸盐。常温下，左旋棉酚易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。左旋醋酸棉酚也难溶于水。因此，与棉酚用于节育及妇科疾病的制剂相同，左旋棉酚或左旋醋酸棉酚用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。然而，研究表明，棉酚在大鼠体内的口服生物利用度可达86%左右，在小鼠体内的口服生物利用度则仅为14. 3%左右。左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的口服生物利用度也较低。因此，左旋棉酚制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左旋棉酚制剂AT-101是左旋醋酸棉酚的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人体每日使用剂量已高达20mg 80mg。此外，棉酚在高温、高湿等条件下不稳定，40°C下放置10天即会出现显著的减少； 与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉酚含量会快速下降。因此左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂水分含量低于液体制剂，但是，由于左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的热不稳定性，在片剂的制备工艺下，如需保持左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。因此，需要研发左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的生物利用度高且稳定性强的药物制齐IJ。避免左旋棉酚及左旋醋酸棉酚产生消旋或分解。而目前除棉酚的口服片剂外，针对药理作用更强但稳定性更差的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的制剂研究尚无报道。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的之一是提供一种生物利用度高、稳定性强的左旋棉酚或其醋酸盐的注射制剂，具体地说是一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。本专利技术的另一目的是提供一种适于规模化生产的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、PH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油；所述PH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0. 2-3) 1 ；所述乳化剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(2-4) :1 ；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(800-2000) 1 ；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0.01-0. 04) :1。所述注射用水用量为每Img左旋棉酚或其醋酸盐用IL ；所述油酸用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(90-180) :1 ；所述甘油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为 (30-500) :1ο所述乳化剂为大豆磷脂和司盘80的混合物；所述冻干保护剂为海藻糖和人血清白蛋白的混合物；所述PH调节剂为氢氧化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠。所述乳化剂中大豆磷脂与司盘80的重量比为4:1 ；所述冻干保护剂中海藻糖与人血清白蛋白的重量比为1:1。所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，步骤为1)将左旋棉酚或其醋酸盐、注射用油、乳化剂、抗氧剂混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入ρΗ调节剂，调ρΗ至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入冻干保护剂，冻干，得左旋棉酚或其醋酸盐注射用冻干乳制剂。所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，所述冻干步骤为a、预冻将终乳加入冻干保护剂后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至5 10Pa，然后以8°C/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。本专利技术人进行了大量的处方研究和制剂制备工艺研究，研究表明，本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂稳定性良好，加速试验条件不发生分解、消旋，可显著延长左旋棉酚及其醋酸盐在高温、高湿、强光等恶劣条件下的存储时间，降低了左旋棉酚及其醋酸盐药物存储及运输的环境要求。本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂外观饱满，体内安全性良，所采用的制备方法，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺参数条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小， 便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本专利技术的冻干粉生物利用度可高达72. 4%-89. 3%。本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂及其制备方法具有以下显著优势1、本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂、水分含量低、复溶性好、稳定性强。2、本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂具有足够的强度，外形饱满、不萎缩。3、本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的生物利用度，提高左旋棉酚及其醋酸盐的稳定性，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。4、本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的靶向性，有利于提高其疗效，降低其副作用。5、本专利技术的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法简单，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺条件易于控制，适于大规模工业化生产，易于得到质量稳定的产品。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本专利技术，而不是限制本专利技术的保护范围。实施例1制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋棉酚IOmg油酸980mg甘油4.8g大豆卵磷脂31. 2mg司盘 807. 8mg海藻糖Hmg人血白蛋白Hmg亚硫酸钠0. 2 Img注射用大豆油17. 2g注射用水IOL制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：厉保秋，厉凌子，高继友，
申请(专利权)人：济南环肽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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