扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，该胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由5重量份的扎那米韦超微粉、10份-18份的吸入用结晶乳糖和2份-10份的吸入用研磨乳糖40M组成，且扎那米韦超微粉的平均粒径小于5μm，赋形剂粒径在40μm-100μm的范围内。本发明专利技术的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，制备工艺简单、流动性好、吸湿性小、含量均匀度高和有效部位沉积量高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种预防和治疗流感病毒的药物，具体的说，本专利技术涉及一种。
技术介绍
扎那米韦(zanamivir)，化学名为5-乙酰氨基-4--2-[(lR, 2R) -2,6-脱水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是神经氨酸苷酶(NA)的类似物，是根据病毒的脂质膜红血球凝聚素和NA的晶体结构的X射线检测结果合成的，它是流行性感冒病毒NA的慢结合高亲和力的竞争性抑制剂。扎那米韦能有效抑制A型和B型流感病毒，对许多依赖神经氨酸酶的致病菌病毒性流行具有同样的治疗效果。扎那米韦具有选择性高、毒性小、活性强、使用剂量小、作用范围广、预防效果好等优点。但是由于其在胃肠道不稳定，口服的生物利用度很低(< 5% )，目前针对扎那米韦的制剂研究目标主要非胃肠道给药，这种传递方式针对流行性感冒这类呼吸道疾病可以有效的增加局部药物浓度和滞留时间，见效快，疗效明显。比如，中国专利CN1012^122A公开了一种经鼻腔给药的扎那米韦原位凝胶剂，由扎那米韦的原形药物、环境敏感的亲水凝胶材料和其他药剂学上可接受的辅料制成。中国专利CN101773468A公开了一种扎那米韦鼻用纳米混悬剂，制剂处方中含有5 50%的扎那米韦、1 40%的表面活性剂、1 40%的助悬剂、0 20%的其它药学上可接受的添加剂及余量的水，并采用高压均质法制备出扎那米韦鼻用纳米混悬剂。中国专利CN101773491A公开了一种扎那米韦吸入溶液，该扎那米韦吸入溶液是在溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂，溶液的组成及重量百分比为扎那米韦0. 1% -10% wt，表面活性剂0.01% -0. 5% wt，渗透压调节剂0.9% -8% wt，其余为水。该吸入溶液通过超声雾化形成小粒径的气溶胶颗粒，传递至患者肺部，使药物发挥疗效。美国专利US5648379提及了一种扎那米韦的吸入粉雾剂，它是将重量比为60%的扎那米韦超细粉与40 %的乳糖混合而成。然而，该文献所提及的扎那米韦粉雾剂，其颗粒流动性较差，引湿性较大，含量均勻度、排空率和有效部位沉积量等指标较低，。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备工艺简单、流动性好、吸湿性小、含量均勻度高、 有效部位沉积量高的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂。为了实现本专利技术的目的，专利技术人通过大量试验摸索扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的原料、赋形剂、粒径及其用量，最终获得了如下技术方案—种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，主药为扎那米韦原料超微粉，赋形剂为吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒径为40 μ m)及吸入用结晶乳糖。胶囊内容物由下述重量比的组分组成扎那米韦超微粉5份吸入用结晶乳糖10份-18份吸入用研磨乳糖40M 2份-10份优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为扎那米韦超微粉5份吸入用结晶乳糖12份-16份吸入用研磨乳糖40M 4份-8份进一步优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为扎那米韦超微粉5份吸入用结晶乳糖15份吸入用研磨乳糖40M 5份上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的处方，其中扎那米韦超微粉的平均粒径小于5 μ m，赋形剂粒径在40 μ m-100 μ m的范围内。根据本专利技术具体实施方式的实施例1-4和对比实施例1-2的比较可以看出，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之内时，制得的扎那米韦吸入粉雾剂的各项结果均良好，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之外时，所制得的吸入粉雾剂的流动性较差或者有效部位沉积量较小，不能满足中国药典规定的吸入粉雾剂的要求或者工业化生产的需求；由以上实施例1-4和对比实施例3 (专利US5648379处方)的比较可以看出，本专利技术的扎那米韦吸入粉雾剂比专利US5648379所提及的粉雾剂具有更好的颗粒流动性，较小的引湿性，较高的含量均勻度、排空率和有效部位沉积量。本专利技术的第二个目的在于提供上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤(1)称取处方量的扎那米韦原料，用气流粉碎机粉碎，所述气流粉碎机所需压缩空气为 0. 6-1. 6MPa,频率为 50-80HZ ；(2)按赋形剂配方比例称取各组分，取其中的研磨乳糖，按等量递加法与扎那米韦微粉混合均勻，再与赋形剂中的结晶乳糖按等量递加法混合均勻。(3)按处方设计，取混勻的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中，即得。本专利技术采用气流粉碎机制备扎那米韦超微粉，其中粉碎后得到粒径均勻，且为 5 μ m以下的超微粉。然后与从干粉吸入用乳糖供应商购得的吸入用研磨乳糖40M和吸入用结晶乳糖按要求的重量比混合，每次等量递加所需混合时间为5-10分钟。混勻后用微量胶囊充填机充填于胶囊，即得扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂。本专利技术采用的制备工艺简单易行， 对技术设备没有特殊要求，适合于国内一般制药企业的工业化大生产。采用本专利技术制得的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，颗粒流动性好，引湿性小，含量均勻度和有效部位沉积量高， 远远超过中国药典规定的吸入粉雾剂的各项要求。胶囊型吸入粉雾剂是将载药超微粉与适宜的赋形剂以胶囊形式，利用干粉吸入装置，能够主动吸入雾化至肺部的制剂。一般认为粒径0. 5-7 μ m的药物微粒才能到达肺部发挥药效，因此制得的吸入粉末中药物微粒的粒径应控制在10 μ m以下，其中大多数应在 5μπι以下，本专利技术扎那米韦超微粉粒径均在5μπι以下。中国药典2010年版(二部)附录规定有效部位沉积量应大于10%。本专利技术有效部位沉积量在25%以上。吸入粉雾剂中赋形剂的作用多为吸附药物微粒。赋形剂与药物微粒的吸附既不能太紧密也不能过于疏松，太紧密则药物微粒与赋形剂无法在吸入气流扰动中有效分离，含药赋形剂大部分沉积于上呼吸道，导致药物无法到达肺深部发挥药效；太疏松则可能在吸入过程中与赋形剂过早分离而吸附于胶囊壳或吸入装置上，导致剂量降低，对于本专利技术中如此小剂量的药物影响尤为明显。吸入粉雾剂赋形剂的粒径应为30-200 μ m,粒径增大则对呼吸道的刺激性增加，降低病人使用顺应性，粒径减少则流动性变差，排空率下降，影响药效。本专利技术控制赋形剂粒径在40-100 μ m的范围内，刺激性小且排空率高。乳糖为常用粉雾剂赋形剂，水溶性好，对呼吸道刺激性较低，吸入粉雾剂用结晶乳糖，流动性好，排空率高，而有效部位沉积量较低；吸入粉雾剂用研磨乳糖，流动性稍差，排空率低，但有效部位沉积量高。本专利技术结合了两种乳糖的优点，首先以研磨乳糖充分吸附药物微粒，再以结晶乳糖改善粉末的流动性，本专利技术经过大量的实验摸索，证实了当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖10mg-18mg，吸入用研磨乳糖40M 2mg-10mg时，都能制得流动性好，引湿性小，活性成分分布均勻，排空率和有效部位沉积量高的吸入粉雾剂。其中当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖12mg-16mg，吸入用研磨乳糖40M4mg-8mg时，尤其是当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖10mg，吸入用研磨乳糖40M5mg时，制得的粉雾剂流动性最好，引湿性最小，活性成分分布最均勻，排空率最高，有效部位沉积量亦高的扎那米韦粉雾剂。本专利技术的检测指标与方法(1)扎那米韦超微粉的粒径检测取本专利技术干粉，用少量无水乙醇调勻，涂于载玻片上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，张丽萍，刘阿利，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：