本发明专利技术公开了一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用。本发明专利技术通过电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合和开环聚合得到疏水性基团与pH响应基团的无规共聚体，以此作为大分子引发剂，引发亲水性大分子单体的ARGETATRP聚合，再经过选择性水解反应，制得pH响应两亲性聚合物分子刷。该聚合物分子分子中的功能基团比例易调控；合成工艺简单，产率较高。通过透析法得到由疏水基团和pH响应基团形成内核、亲水基团形成外壳的聚合物胶束，可将水难溶性药物包载到胶束内核中，并保持药物在胃液条件下缓慢释放，在肠道条件下快速可控释放。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药用高分子聚合物材料领域，具体涉及一种PH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用。
技术介绍
众所周知，口服由于花费低、剂量灵活可调、使用方便、可用于门诊病人且可提供更好的病人容忍度从而有效改善治疗效果，因而更易于被病人接受。然而，由于超过一半的药物疏水或水溶性差(如喜树碱、紫杉醇、硝苯地平等)，导致口服后吸收度差、在胃肠中的生物利用度低，因而对于这类药物的口服治疗应用仍然面临巨大挑战。由两亲性共聚物形成的纳米核壳结构胶束，具有很多优点，如它可以提供体内、体外良好的稳定性，提高药物的表观水溶性，提供被动和主动靶向能力，可以避免体内网状内皮系统(RES)的吞噬或被肝脾等组织吸收，改变药物体内循环的途径等，这些都有利于延长胶束在血液中的循环时间和在肿瘤组织部位的积累，提高药物在特定部位的活性，从而有效提高药效，降低副作用。此外，聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增溶空间， 结构稳定，且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电等作用包裹药物，对水难溶性药物有明显的增溶效果。将聚合物胶束用作水难溶性药物的口服载体，可以控制药物的释放。一个成功的口服载药体系既要能抵抗酶、又要能承受pH的变化。pH响应性聚合物胶束由于可以在胃液的低PH环境下保持致密结构，减少药物在胃液中的渗漏，而在肠液环境下发生溶胀或解离从而促进药物快速释放，避免药物在小肠上皮组织的沉积作用，因而被认为是难溶性药物的理想口服载体。人体胃液的PH值为1.0-2.5，小肠中的pH值为 5.1-7.8 (Advanced Drug Delivery Reviews, 2007 ； 59:1121 )。聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)等羧基酸的值为5-6，是报道最多的pH响应性聚合物。随着环境pH变化，这类聚合物发生相转变，引起其胶束结构变化，从而实现载药体系在胃液环境下保持稳定，而在肠道PH环境下则有较好的释放效率，因此可用作口服方式给药且要求在肠道释药的载体。其结构中的可离子化羧基在形成胶束后分布在胶束壳层中可以促进粘膜吸附，从而延长载药胶束有肠道中的停留时间、促进药物的完全释放及吸收。Kim 等(Journal of Controlled Release, 2008, 132: 222)合成了一种亲水性三嵌段的PEG衍生物，利用聚丙烯酸的离子/质子化作用制备出载紫杉醇的纳米胶束，并称该聚合物胶束体系可用作紫杉醇的口服制剂。韩国Lee等(International Journal of Pharmaceutics, 2009, 375: 163)报道了由一种聚乳酸-聚乙二醇-聚赖氨酸三嵌段聚合物制备的花瓣状胶束，利用赖氨酸的质子化/去质子化作用实现对阿霉素的PH响应控制释放。加拿大 Sant 等(Journal of Controlled Release, 2004，97: 301)制备了一种由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸衍生物构成的纳米胶束，用作难溶性药物的口服释放体系，利用甲基丙烯酸的离子/质子化作用实现对环境PH响应的控制释放。美国犹他大学kthuraman 等(Pharmaceutical Research, 2008, 25: 657)报道了一种通过静电作用来响应环境pH值变化的聚合物载药胶束体系，用于抗癌药物的靶向释放。武汉大学Huang等(Polymer， 2009, 50: 3706)合成了聚丙烯酸-聚乳酸嵌段共聚物，并用其胶束包载疏水性药物醋酸泼尼松，该载药胶束在强酸性条件下释放缓慢，而在中性或微酸性条件下释放速度明显加快，因此认为该聚合物胶束适合用作难溶性药物的口服包载体系。专利申请W02008147128-A1, KR2008105005-A，EP2150568-A1 公布了一种由单甲氧基聚乙二醇衍生物制备的具有PH、温度双重响应功能的纳米载药颗粒。专利 IN200702360-I3公布了一种用甲基丙烯酸衍生物组合物包衣的pH响应性口服片剂，药物美托洛尔及其盐被包载在内核，具有PH响应性的甲基丙烯衍生物包覆在表面，该片剂可用作口服控制释放体系。专利申请W02010018286-A1，ES2333087-A1公布了一种由聚乙二醇连接的树枝状聚合物和线性聚组氨酸通过静电作用形成的胶束，并将它用于药物和诊断剂的载体。通过改变环境的PH值使聚组氨酸所带电荷性质发生变化，调控胶束的结构实现pH 响应的包载和释放。专利申请US2005070721-A1，US7229973-B2公布了一种由聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚组氨酸制备的混合胶束，并显示了该胶束具有PH响应的肿瘤靶向功能。KR2009056478-A公布了一种由聚氨酯衍生物主链和pH响应性侧链组成的可降解聚合物，它可以通过胶束或凝胶的形式作为药物、多肽、核酸、蛋白质等组分的载体用于肿瘤、炎症及其他疾病的治疗。胶束表面的亲水性能对于维持其稳定性非常重要，现有大多数胶束系统其壳层表面亲水基团比较稀疏，这使得载药胶束的长期稳定性能无法得到保证。而聚合物分子刷是一种接枝密度较高的接枝共聚物，它可以有效增强胶束壳层密度，从而很好的解决这个难题。由亲水性聚合物刷自组装的纳米胶束，胶束壳层密度高，可以增强胶束表面的亲水性、抗蛋白和血小板吸附能力，提高胶束的稳定性，延长胶束的循环周期，从而改善胶束载药体系的控释性能。目前聚合物刷的合成大多采用表面接枝改性的方法。专利申请 EP1035218-A, W0200043539-A, EP1144677-A, W0200043539-A1 公布了一种在表面接枝聚合物刷的方法，并成功将这种聚合物刷用于吸附多肽、多糖及核酸。专利申请W020010M52-A， EP1208126-A,W0200102452-A1,AU200057854-A公布了一种在基质表面接枝的聚合物刷，并将该聚合物刷用于组织、血液等水溶液样品中生物分子的检测与吸附。有研究者已经开始将聚合物分子刷应用于化学药物的传输。美国怀俄明大学的 Shen等(AIChE Journal, 2008, 54: 2979)用聚己内酯-聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯-聚乙二醇(PCL-PDEAEMA-PEG)共聚物刷制备了一种三层载阿霉素胶束。这种多层载药胶束在PH大于7 (正常组织)时基本保持稳定，而当pH低于6. 5 (肿瘤组织)时由于 PDEAEMA质子化，使载药胶束溶胀而释放出阿霉素。该多层载药胶束可以避免暴释现象，但是其对环境PH变化的响应灵敏度受其多层结构所限制，因而不能很好的调控其释放性能。 专利申请CN101235121-A公布了一种通过将单甲氧基聚乙二醇与丙烯酸酰卤反应制备大分子单体，然后通过自由基聚合制备聚合物刷，并将它制备成颗粒作为药物载体。新加坡国立大学的 Hu 等(Macromolecular Rapid Communications, 2009, 30: 609)在 Fe3O4 磁性内核表面接上两嵌段的聚丙交酯-聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PLLA-PPEGMA)聚合物刷制备了纳米粒，并通过表面的叶酸修饰以增强其靶向能力，结果显示该纳米粒对肿瘤组织具有较强的靶向穿透能力，可应用于抗癌药物的包载及控释。从现有本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1. 一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物，其特征在于，结构式为2.根据权利要求1所述的一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物，其特征在于，所述 PH响应/疏水基团无规共聚聚合物的数均分子量为1200(T30000 g/mol。3.权利要求1所述的一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)制备大分子引发剂A在惰性气体保护和无水条件下，将端羟基单体、pH响应单体、 催化剂体系A、还原剂、引发剂和溶剂混合，在6(T9(TC下反应0.5、h，脱除催化剂后，沉淀、过滤、干燥得到大分子引发剂A ；(2)接枝疏水基团在惰性气体保护和溶剂存在下将疏水单体、催化剂体系B及步骤 (1)的大分子引发剂A混合，在10(T13(TC下反应M、8 h，经沉淀、过滤、干燥得接枝疏水基团的大分子引发剂B;(3)制备两亲性聚合物分子刷在惰性气体保护下将亲水大分子单体、催化剂体系A、 还原剂及步骤(2)得到的大分子引发剂B和溶剂混合，在3(T90°C下反应12 36 h，脱除催化剂后，沉淀、过滤、烘干得到两亲性聚合物分子刷；(4)制备pH响应/疏水基团无规共聚聚合物将步骤(3)产物、三氟乙酸溶于0°C二氯甲烷中反应15 min，再在25°C下反应12 36 h，得到pH响应/疏水基团无规共聚聚合物；所述步骤(1)中反应物的重量份数如下 端羟基单体6 13份pH响应单体77 90. 2份催化剂体系AΓ5份引发剂1 3份还原剂广6份；所述步骤(2)中反应物的重量份数配方如下 大分子引发剂AM.314.6份疏水单体25. 3^45. 64份催化剂体系B0. 02、. 4份；所述步骤(3)中反应物的重量份数配方如下 亲水大分子单体22. Γ37. 6份催化剂体系A0.2D.6份还原剂0. 2^1. 1份大分子引发剂B62 76份；所述步骤(4)中反应物的重量份数配方如...
【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，杨友强，林文静，郭新东，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：
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