治疗溶血性事件的膜和装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种用于治疗溶血性事件的血液透析膜，该溶血性事件尤其是导致提高的血浆游离血红蛋白含量的溶血急性发作。本发明专利技术进一步涉及从经受溶血性事件的患者血液中除去血红蛋白的方法。所述治疗和方法包括使用血液透析膜，该膜的特征在于其包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，并且该膜具有15至20kD的MWRO和170‑320kD的MWCO，或在替代实施方案中具有9至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及一种用于治疗溶血性事件，尤其是导致提高的无细胞血浆血红蛋白(cell-freeplasmahemoglobin)水平的溶血急性发作的血液透析膜，。本专利技术因此还涉及从经历溶血性事件的患者的血液中去除血红蛋白的方法。所述处理和方法包括使用血液透析膜，该膜的特征在于其包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，并且具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO，或者在替代方案中具有9至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。专利技术背景红细胞通常存活110至120天。随后，它们自然分解。释放的血红蛋白通常通过脾从循环中除去。血红蛋白是一种分子量为62kD的四聚体蛋白，并由2个α和2个β亚单元组成。该四聚体与αβ二聚体平衡，其中低浓度对二聚体状态有利。各个亚单元含有介导由肺向组织的氧输送的血红素基团。在体内，血红蛋白紧密局限在红细胞的胞内区室中。细胞内血红蛋白浓度为大约330-360克/升。在全血中的浓度通常为120-160克/升，对于健康个体，无细胞血浆血红蛋白(CPH)参考范围低于0.02克/升。超过100毫克/升的血浆无细胞血红蛋白浓度被视为需要干预的临界浓度。通过结合至血红蛋白清道夫蛋白触珠蛋白，接着在单核细胞表面上通过CD163识别该复合物，通过胞吞作用内化并最终降解，由此从血浆中除去血红蛋白。触珠蛋白对血红蛋白的结合力为0.7-1.5克/升(RotherRP,BellL,HillmenP,GladwinMT.Theclinicalsequelaeofintravascularhemolysisandextracellularplasmahomoglobin:anovelmechanismofhumandisease.Jama.2005年4月6日；293(13):1653-62)。高于0.1克/升的无细胞血浆血红蛋白浓度通常对患者而言被认为是不合意的。高于0.7克/升的CPH开始压倒身体解决提高的CPH水平的能力，并因此甚至更为关键。溶血性贫血是其中在红细胞正常寿命终结前就被破坏并从血流中移除的病症。这个过程称为“溶血”。当血细胞死亡时，体内的骨髓通常产生新的血细胞以替代它们。但是，在溶血性贫血中，骨髓不能足够快速地制造红细胞以满足身体的需要，患者由于高红细胞破坏速率而变得“贫血”。如果结合至触珠蛋白的血管内溶血压倒了触珠蛋白合成的速率，该触珠蛋白水平降低。在触珠蛋白饱和后，过量的血红蛋白在肾脏中被过滤并在近端小管中被重新吸收，在那里铁被回收并转化为铁蛋白或血铁黄素蛋白。血红蛋白尿，一种其中在尿液中以异常高的浓度发现血红蛋白的病症，指示压倒肾小管细胞的吸收力的严重的血管内溶血。尿血铁黄素蛋白是血管内游离血红蛋白被肾脏过滤的另一指标。此外，在患有血管内溶血的患者体内，乳酸脱氢酶(LDH)通常大大升高。症状将取决于溶血或溶血性贫血的严重程度和持续时间。急性溶血症状典型地开始于体温和脉搏率升高。急性症状可以包括发冷、寒颤、呼吸困难、胸部和/或胁腹疼痛、恐惧感、混乱、异常出血并可能迅速发展至休克，这是危及生命的。经常可见血压不稳。在麻醉的患者中，血压过低和弥漫性血管内凝血(DIC)的迹象可能是第一征象。这可能是致命的反应。期中，患者出现少尿、血红蛋白尿、血红蛋白血症和心律失常。在一些患者中，持续的溶血可能导致扩大的脾和/或肝，扩大的心脏和甚至心脏衰竭。胆结石或扩大的脾可能导致上腹部的疼痛。肾损伤可能导致过量血红蛋白结晶并阻塞肾小管，产生肾衰竭和尿毒症。毒性的机制包括无细胞血浆血红蛋白清除一氧化氮和各种血管床中引发血管收缩的能力、中性粒细胞活化、对血管内皮的破坏以及无细胞血红蛋白经受导致脂质膜氧化和释放F2-异前列烷的氧化还原循环的能力。存在导致溶血性贫血的各种原因。通常，红细胞膜变得受损或弱化，血红蛋白随后由红细胞隔室进入血浆。溶血的病例例如可以分类为不存在、中度和严重溶血的类别，分别转化为<0.5克/升、0.5-1.0克/升和>1.0克/升血红蛋白的CPH浓度。红细胞损伤的原因是遗传性或获得性的，在后一种情况下，通常包括病理状态、输血反应、机械应力和化学或机械诱发的溶血。可能导致急性溶血的病理和/或化学条件包括病毒或细菌感染和可能导致溶血性事件的各种其它疾病。例如，一些微生物如大肠杆菌或β-溶血性链球菌形成称为溶血素的物质，该物质具有摧毁红细胞的特定作用。溶血的其它潜在原因包括肝炎、爱泼斯坦-巴尔病毒、伤寒症、白血病、淋巴瘤、肿瘤和肝病。静脉注射低渗溶液或纯蒸馏水也会通过使它们充满液体直到其膜破裂而摧毁红细胞。在输血反应中或在异体免疫溶血性贫血中，抗体介导的红细胞溶解涉及触发补体级联反应并可能导致红细胞聚集在一起，并且凝集的细胞截留在较小的血管中并最终分解，将血红蛋白释放到血浆中。急性溶血性输血反应以1:76,000例输血的发生率发生，并可能与输入细胞上的抗原与受体循环中的抗体之间的不相容性造成的输入红细胞的免疫破坏相关联。最常见的原因是由于笔误或患者识别错误如样品贴标签不当，向错误患者施用血液或测试错误而输入ABO/Rh不相容血。少至10毫升的不相容血液可以产生急性溶血反应的症状。ABO/Rh不相容以大约1:40,000例输血发生。这种类型的输血反应的另一种原因是在患者的血浆中存在并未事先确定的红细胞同种抗体(非ABO)。偶尔，患者可以具有低于抗体筛选方法检测能力的含量的抗体，或者在患者样品的标签中出现笔误。其罕见地由向同种异体免疫患者提供未交叉配型的血液的突发事件所导致。蛇毒和植物毒物如蘑菇或蚕豆也是已知的溶血的急性原因。如果暴露于足够高浓度的所述物质，许多化学药剂会导致红细胞的破坏。这些化学溶血物包括例如砷、铅、苯、乙酰苯胺、亚硝酸盐和氯酸钾。可能导致溶血的药物包括例如抗疟药，例如伯氨喹、扑疟喹或氯喹；磺胺类和砜类药，例如磺胺甲基异噁唑、磺胺或氨苯砜；镇痛药；抗蠕虫药(antihelmints)；维生素K类似物；萘。当剪切力作用于红细胞使得膜破裂时，发生机械诱发溶血。例如，在经受用于冠状动脉搭桥移植术或主动脉瓣修复的心脏搭桥的患者血浆中可以测得无细胞血红蛋白。当红细胞在心肺手术过程中遭到破坏时，或如果将它们暴露于极热(如重度烧伤患者)，也可能发生对红细胞的物理破坏。在体外血液净化过程中，当流动特性在例如血管接入点、蠕动血液泵、停滞流部位或扭结的血液导管处快速改变时可能产生高剪切力。在体外血液净化疗法中不能避免体外血液流动；因此，CPH水平常常因为此类治疗而升高(PolascheggHD.RedbloodcelldamagefromextracorporealcirculationinHD.Seminarsindialysis.2009年9月-10月；22(5):524-31)。例如已经报道作为体外膜氧合(ECMO)过程中儿科患者的副作用的机械性溶血急性发作(LouS,MacLarenG,BestD,DelzoppoC,ButtW.Hemolysisinpediatricpatientsreceivingcentrifugal-pumpextracorpo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半透性聚合物中空纤维膜，其应用于从患者血液中除去无细胞血浆血红蛋白的方法中，所述半透性聚合物中空纤维膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为9.0至20kD且MWCO为55‑320kD，所述方法包括以连续流方式抽取并输移无细胞血浆血红蛋白浓度高于0.1克/升的血液使其与所述膜的一面接触，同时在所述膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，并将血液送回至患者。

【技术特征摘要】
2015.05.15 EP 151678281.一种半透性聚合物中空纤维膜，其应用于从患者血液中除去无细胞血浆血红蛋白的方法中，所述半透性聚合物中空纤维膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为9.0至20kD且MWCO为55-320kD，所述方法包括以连续流方式抽取并输移无细胞血浆血红蛋白浓度高于0.1克/升的血液使其与所述膜的一面接触，同时在所述膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，并将血液送回至患者。2.根据权利要求1所述的半透性聚合物中空纤维膜，其特征在于所述膜包含至少一种疏水性聚合物，其选自聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜和聚乙烯吡咯烷酮。3.根据权利要求1或权利要求2所述的半透性聚合物中空纤维膜，其特征在于所述膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为8.5kD至14.0kD且MWCO为55kD至130kD。4.根据权利要求1或权利要求2所述的半透性聚合物中空纤维膜，其特征在于所述膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为15kD至20kD且MWCO为170kD至320kD。5.根据权利要求1至4中任一项所述的半透性聚合物中空纤维膜，其特征在于患者血液中的无细胞血浆血红蛋白浓度超过0.7克/升。6.根据权利要求1至5中任一项所述的半透性聚合物中空纤维膜，其特征在于所述膜根据DINENISO8637在牛血浆(蛋白总量60±5克/升，QB＝300毫升/分钟，UF＝60毫升/分钟)中测定的血红蛋白筛分系数为0.07至0.40。7.根据权利要求3、5和6中任一项所述的半透性聚合物中空纤维膜，其
\t特征在于包含有所述膜的过滤器装置被连接到ECMO回路上，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·斯托尔，贝恩德·克劳泽，M·休尔科，O·阿蒙，
申请(专利权)人：甘布罗伦迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE