透皮格拉司琼制造技术

用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，包括含有非酸性亲核部分的丙烯酸粘合剂，所述的亲核部分主要增加格拉司琼通过皮肤的通量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括格拉司琼的透皮贴剂、其应用及其制备方法。
技术介绍
恶心和呕吐通常是对癌症患者给予的药物的最致虚弱和使人沮丧的症状。呕吐的副作用并非仅因疾病而令人不愉快，实际上它们可以导致严重的脱水乃至营养不良。使用具有高度相关的催吐能力的抗癌药方案的患者(例如顺钼、链佐星、卡莫司汀、丙卡巴胼、氮芥和放线菌素D)特别受到影响，且由此特别得益于积极伴随给予止吐药以抑制顽固的恶心和呕吐。得益于这类治疗方案的其它患者组为患有术后恶心和呕吐的那些患者。认为细胞毒素化疗从小肠的某些细胞中释放5-羟色胺。释放的5-羟色胺可以通过5-HT3(5-羟色胺3)受体刺激迷走传入神经，由此刺激呕吐反射。因此，推断5-HT3受体拮抗药，诸如昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼通过在外周迷走神经末梢上和在中枢化学感受器触发区中阻断5-羟色胺发挥其作用。目前通过静脉内、口服或直肠给予5-HT3受体拮抗性止吐药。静脉内给药仅可以在医学监督下进行且使患者感到明显不适，诸如在注射部位发红和烧灼感。在儿科药物中海混杂儿童不喜欢注射针头而产生的问题，且始终与注射针头粘着损伤有关。口服给药存在与其频率(每天至多4次)相关的缺陷，且因在患有严重恶心和呕吐的患者和患有头颈癌的患者中使用这类递药途经产生的问题通常可能相当难以忍受。口服递药的搏动性还可以导致因偏离治疗窗带产生的问题(通常产生副作用)。直肠递药仅在一定程度上能够防止口服递药的搏动性发生且并非最为便利的、也不是广泛可接受的递药手段。因此，对能够在延长时间期限内维持恒定止吐药血浆浓度的非口服递药系统存在需求。实际上，存在目前不能完全开发且得益于比目前可利用的更为受控的递药的5-HT3受体拮抗剂的其它适应征。5-HT3受体主要位于外周和中枢神经元中且看来涉及外周神经元的去极化、疼痛和呕吐反射。因此，其它适应征包括瘙痒(Porzio等)、偏头痛、焦虑以及认知和精神障碍， 且更具体的说是治疗或预防抑郁症；精神分裂症；产后抑郁中的精神病；纤维肌痛 ’肠易激综合征；酒精中毒；阻塞性睡眠呼吸障碍(obstructive sleep disturbed breathing)； 运动病；认知功能丧失；尿失禁；运动障碍；系统性红斑狼疮；药物诱发的瘙痒；慢性疲劳综合征(CFS-The等，200 ；早泄；和进食障碍疾患，诸如食欲过盛。通过皮肤透皮递药是认可用于维持治疗剂的相对稳态血浆浓度、同时还可防止疼痛、不适和静脉内、口服和直肠递药不便的方法。因此，化疗后和术后透皮止吐疗法具有减轻患者痛苦的潜能，这些患者不仅发生因原始疗法产生的恶心和呕吐，而且能够缓解与医疗条件本身相关的明显不适。已经进行了各种尝试来提供成功的5-HT3受体拮抗剂的透皮给药。然而，有关该主题的大部分专利公开文献均简单地包括作为许多给药方式中的一种选择，选择透皮递药作为可能的给药途径。类似地，涉及具体透皮或离子导入装置的各种专利公开文献中引述了昂丹司琼等作为在这些装置中可能的包含物。US-A-5, 372，819 (Minnesota Mining和Manufacturing Company)中引述了在大量多类其它化合物中，止吐药甲氧氯普胺和昂丹司琼作为透皮贴剂中的包含物。然而，没有证实所述装置的治疗能力的引述的任何药物的具体实施例，也没有解决与这些化合物透皮递药相关的问题。类似地，WO 94/07468 (Cygnus Inc.)中引述了在较低廉的化合物目录中格拉司琼和昂丹司琼作为典型止吐药用于另一种透皮装置中的包含物。日本未审公开号JP8-34731中公开了格拉司琼的经皮制剂，使用这类剂型的有霜剂、搽剂、洗剂、凝胶、带剂和贴剂。这些制剂包括载体和渗透促进剂，它们可以选自醇类、脂肪酸类、其酯类等。该公开文献的实施例中使用了裸鼠皮肤建立在人体中可能的通量。尽管这些动物的皮肤具有高于人体皮肤约10倍以上的渗透性，但是仍然必须使用IOOcm2贴剂。本专利技术的一个目的在于减小获得止吐药物血浆浓度必不可少的贴剂尺寸。昂丹司琼是广泛使用的5肌3拮抗剂。由于止吐作用的全身性，所以需要相对高治疗血浆浓度的昂丹司琼达到功效。因此，治疗有效量的昂丹司琼的常规透皮递药需要透皮装置提供相对高的药物通过皮肤的通量。这类高通量仅能够在临床相关时间期限内得到维持，条件是贴剂内的药物装载不会随时间减少递药率，即高通量得到维持。一般通过使用所谓的'贮库贴剂'实现透皮贴剂中的高药物装载(load)。贮库贴剂含有允许装载(load)高于通常在可选的基质贴剂技术中实现的装载的药物溶液。通过使用相对高体积的通常刺激皮肤的溶剂，诸如乙醇或丙二醇实现这些高药物装载。根据其内含物体积，贮库贴剂通常在外形和外观上为大块，且一旦施用，则无法与皮肤表面齐平。 这类属性使得它们在美容上对许多患者而言不可接受。此外，贮库贴剂与皮肤的粘着并非最佳，因为粘合剂仅位于贴剂周围，这使得药物从中心贮库中通过接触皮肤的速率控制膜渗透。通过对比，基质(matrix)贴剂具有与皮肤更为有效的粘着能力，因为接触皮肤的粘合面积与贴剂的总有效面积具有共同边界，由此还使贴剂与皮肤之间的最大安全界面得以固定。这意味着有效利用皮肤作为递药途经且只需确保贴剂保持就位。然而，基质贴剂的实际性质对可以由该贴剂携带的活性物质的量设定了限制， 因为药物贮库由粘合基质提供而不是分离的。基质贴剂简单得不适合于需要高量给药的药物，诸如昂丹司琼，因为它们不能携带足量药物。例如，WO 00/47208 (Sam Yang Corporation)和 EP-A-l, 064S939 (Novosis Pharma AG)中公开了透皮昂丹司琼C库贴剂， 而TO 00/47208中因可得到的药物装载不足而特别排除了基质贴剂。W001/74338中公开了透皮治疗系统(TTS)形式的来立司琼药物制剂，包括裱背层、与之连接的至少单层压敏粘合剂、基于压敏粘合剂的来立司琼活性物质贮库和可除去的保护层。3M的W098/53815中公开了在丙烯酸粘合剂中包括托烷司琼或格拉司琼且适合于透皮给药的组合物。然而，有相反的教导认为经证实托烷司琼在含有亲核部分，诸如羟基的粘合剂存在时不适合。作者推定这种不稳定性可能因涉及药物与聚合物的结合的粘合剂内交联增加所致且药物的碱性可以催化这种过程。这类反应可以包括不需要的药物降解成为产生且可以预计任何药物/聚合物结合减少了通量。然而，我们目前发现尽管包括负电基团如COOH的粘合剂不能用于制备有效的透皮贴剂，但是含有羟基的粘合剂明显优于非亲核的电中性粘合剂，且这类粘合剂例如主要提高格拉司琼通量。
技术实现思路
因此，本专利技术在第一个方面中提供了适合于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，其中粘合剂为含有非酸性羟基部分的丙烯酸粘合剂。本专利技术的贴剂优选含有格拉司琼(N-内-9-甲基-9-氮杂双环 壬-3-基-1-甲基吲唑-3-甲酰胺盐酸盐)或雷莫司琼-4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑盐酸盐)]或其混合物作为活性组分，不过，较不优选混合物。可以理解除非另有说明或显而易见，本文涉及格拉司琼的所有内容均包括涉及雷莫司琼及其混合物。优选在制备粘合剂聚合物过程中通过简单便利地引入合适的单体提供如本文中所涉及的非酸性羟基部分或0Η。合适的单体可以包括以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P·阿尔滕舍普费尔，A·C·沃特金森，
申请(专利权)人：思特肯国际有限公司，
类型：发明
国别省市：