本发明专利技术公开了式I化合物所示新的苯氧乙酸类化合物，其旋光异构体及外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的新的苯氧乙酸类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10%。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病， NIDDM)在糖尿病患者中占90%左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase, PTP) IB是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP IB不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性， 能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTPlB对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势(Zhang S and Zhang Z_Y，Drug Discov. Today, 2007，12，373)。小分子PTP IB抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于 PTP IB酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP IB抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环_单羧酸类抑制剂 Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是获得安全高效的新型PTP IB抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(Liu G， Curr. Med. Chem.，2003，10，1407)。本专利技术旨在设计合成具有抗糖尿病作用的新型PTP IB抑制剂。根据已知PTP IB 抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I所示的新型苯氧乙酸类化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯氧乙酸类化合物及其类似物的方法。本专利技术的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶 IB (PTP 1B)中的用途，以及治疗与PTP IB有关的疾病中的用途。为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案本专利技术是涉及具有通式I的新型苯氧乙酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，权利要求1. 一种由下述通式(I)表示的芳基羧酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐7.根据权利要求1 6中任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自8.权利要求1 7中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物去烷基化后生成式V 化合物，后者与式VI化合物反应生成式VII化合物，式VII化合物水解后生成通式I所示化合物9.一种药物的组合物，含有有效剂量的如权利要求1 7中任一项所述的任一化合物和在药学上可接受的载体。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。11.权利要求1 7任一项所述的化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制剂的用途。12.权利要求1 7任一项所述的化合物用于制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶IB相关疾病的药物中的应用。13.权利要求12的应用，所述的疾病选自糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综合征疾病以及乳腺癌等恶性肿瘤。全文摘要本专利技术公开了式I化合物所示新的苯氧乙酸类化合物，其旋光异构体及外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。文档编号A61K31/403GK102382036SQ20101027138公开日2012年3月21日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日专利技术者刘军政, 刘峻玚, 叶菲, 张书恩, 张晓琳, 田金英, 聂菲璘, 肖志艳, 贺伊博, 郭宗儒, 陶荣亚, 马轶鸣 申请人:中国医学科学院药物研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，叶菲，郭宗儒，田金英，刘军政，张书恩，聂菲璘，陶荣亚，张晓琳，刘峻玚，贺伊博，马轶鸣，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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