抗分泌因子(AF)的用于优化细胞吸收的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗分泌因子(AF)蛋白、具有等同功能活性的肽、其衍生物、其同系物、和/或其片段、和/或其药学活性的盐在优化药物和/或制剂的递送和细胞吸收或者基因递送中的应用。典型地，所述药物和/或制剂包括抗癌药物、辐射治疗药物、抗细菌药物、抗病毒药物、或者靶向外伤后引起的损伤、神经退化、寄生虫或者炎症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗分泌因子(AF)的用于优化细胞吸收的用途
本专利技术涉及抗分泌因子(AF)蛋白、具有等同功能活性的肽、其衍生物、其同系物、和/或其片段、和/或其药学活性的盐在优化药物和/或制剂的递送和细胞吸收，或者基因递送中的应用。典型地，所述药物和/或制剂包括抗癌药物、辐射治疗、抗细菌药物、抗病毒药物、或者针对靶向外伤后引起的脑损伤、神经退化、寄生虫或者炎症的后遗症的药物。总之，本专利技术涉及惊奇的发现：抗分泌因子(AF)能有效影响大量功能蛋白的磷酸化状态和去磷酸化状态之间的平衡，以及通过与CAP/ponsin(c-Cbl相关蛋白)和FAK(粘着斑激酶)之间相互作用，它特别能干预跨膜蛋白(例如Na+-K+-2Cl－协同转运蛋白(NKCC1))的生物活性。因此，AF能够在紊乱和/或病理细胞中，有效调节和/或纠正所述离子通道的异常活性，从而有效纠正病理细胞的细胞内压，进而潜在使药物(例如，在如癌症、炎症、或外伤治疗中所使用的药物，或者在基因递送中所使用的核酸序列药物)的细胞吸收得到改善。本专利技术当然进一步也涉及上述惊奇发现的应用，即抗分泌因子(AF)蛋白及其包含AF的必要共有序列(consensussequence)的衍生肽，通过CAP/ponsinh和FAK能够干预跨膜蛋白和/或特别是协同转运蛋白，例如NKCC1的生物活性，其可以在广泛的大量方法中用于改进药物设计、用于筛选和/或评估潜在的AF抑制剂和/或增强剂，以及用于具有等同功能活性的、新颖或已知抗分泌因子(AF)蛋白、肽、衍生物、同系物和/或其片段、和/或其药学活性盐的效力评估和/或功能活性验证。另一方面，AF生物学细胞功能的新发现，将进一步使设计新的可靠的诊断和/或预防工具成为可能，所述工具可以监测和/或验证和/或增强在患有例如癌症的个体中的癌症和/或异常的组织生长或活性的治疗调控。
技术介绍
细胞分泌的缺陷性调节，是从囊肿性纤维化至分泌性腹泻和脑水肿的范围的许多重要人类疾病的临床表现基础。多细胞动物细胞的尺寸和内环境调节，对其正常的功能、增殖和存活极其重要。由相对静态的微管和中间纤维形成的细胞骨架，与动态的肌动蛋白微丝网络，是细胞形状、尺寸、三维形态和机械负载的传感元件。水和离子的过量流入，将增加细胞的尺寸，例如，如果将细胞暴露于低渗的细胞外环境就会发生。相反地，高渗的细胞外环境，将会使细胞变小。细胞的偏离正常状态的任何偏离将会立即受到强有力地抵制，因为细胞为了生存和获得最佳功能，其最优先做的是维持“正常”状态。由此，肌动蛋白微丝和相关肌球蛋白1形成感测系统，对偏离正常状态的任何偏离进行警报。肌动蛋白微丝附着于脂筏和细胞膜穴样内陷，以及附着于联络复合体和细胞桥粒/细胞半桥粒、以及细胞骨架、微管和中间纤维的其他成分，从而能够感知细胞当前的状态。肌动蛋白微丝系统在脂筏和细胞膜穴样内陷的胞质面与蛋白复合物连接，这样的安排可以使肌动蛋白微丝监测到细胞的效应器部分。由此，肌动蛋白微丝发出的信号将诱导出反作用，使细胞维持其正常状态。这些肌动蛋白相关蛋白为例如半乳糖结合蛋白、细丝蛋白和阀蛋白(flotillin),它们经常形成寡聚体。阀蛋白-1和阀蛋白-2形成寡聚体，其大多数是四聚体，其将脂筏固定到肌动蛋白微丝网络。阀蛋白-1与AF蛋白和AF-衍生肽AF-16高亲和力结合，而阀蛋白-2则与肌动蛋白微丝牢固地连接。阀蛋白-1的水平可以通过游离阀蛋白-1的降解而迅速调整，以使体系保持动态。已知阀蛋白监控某些激酶和磷酸酶，由此转而调节跨膜蛋白的活性，例如离子泵和G-蛋白相关体系，例如NKCCs，它们的活性进一步与CAP/ponsin和FAK的含量和活性相关。药物和基因递送的优化，是相当感兴趣的主题。通过位点特异性和靶向的递送，药物的控制释放，以及寻找途径以递送更高浓度药物至感兴趣组织，可以实现优化，尽管有各种障碍存在。靶向递送能够用于降低低所需要的药物剂量并使其毒性副作用最小化，例如这在通过免疫治疗、化学治疗和/或辐射的成功癌症治疗中显得相当重要。药物的控制释放在慢性疾病(例如外伤相关的疾病、神经退化性疾病、糖尿病、和高血压)的处理中具有优势。化学治疗和免疫治疗对于治疗局部和转移肿瘤，都是相当重要的治疗方法。因为抗癌药物既不是特异性，也不靶向癌细胞，因此，抗癌药物至人体肿瘤组织的递送的改善，将是合理、有益、值得完成的挑战。科学家通过以下技术手段增加肿瘤吸收的药物利用度：1)持续长期作用的延迟释放制剂；2)利用脂质体包埋药物以延长作用效果或降低毒性；3)在肿瘤位点给予惰性、非毒性的前药以特异性激活；4)递送抗体介导的药物；或者5)结合位点特异性载体以将药物靶向目标肿瘤。后者很大程度上取决于药物动力学研究。在增强作用效果和降低药物毒性方面，已经取得了一些成功。更重要的是，本领域通常已知，肿瘤对各种抗癌药物的应答，在许多方面是依赖于肿瘤大小的。一般而言，问题部分基于以下事实：整个肿瘤细胞群对于某种治疗并不具有等同性应答。作为癌症生物学最新进展的结果，显示，肿瘤的细胞异质性，是化学治疗原发性和转移性肿瘤的困难之基础。而且，当肿瘤生长时，显著的多样性也在组织水平上逐步显现。较低生长分数和较差药物递送的面积的增加的不均匀分布，在较大肿瘤中比较显著。肿瘤血流的低水平和异质性分布，据认为与肿瘤组织的不均匀性在因果上相关。鉴于缺少肿瘤内淋巴系统证据，增加的间隙流体压力可能是自然结果，其进一步阻碍肿瘤内的血流。新颖的例如为单克隆抗体、细胞因子和效应细胞的治疗剂在癌症治疗中的作用已经受限于它们相当数量地不能到达体内的靶体。仅仅瘤细胞的分子和细胞生物学，不能解释这些药剂吸收的不均一性。这并不惊奇，因为体内的实体瘤并不仅仅是癌细胞的集合体。事实上，它包括两种细胞外成分：血管和间隙。因为不经过这些部件，血液运载的分子或细胞将不能到达癌细胞，因此，肿瘤的血管和间隙生理学，在最近几年受到相当地关注。已鉴定出大分子在肿瘤中定位较差的三种生理学因素：(i)不均匀的血液供应，(ii)增加的间隙压力，以及(iii)较长的运输距离。第一种因素限制了血液所载试剂至肿瘤的良好灌注区的递送；第二种因素降低了在高间隙压力区的流体、营养物、氧份和大分子的外渗，并还导致了在肿瘤外围中的在实验上可验证的放射状向外溢流，这与向内扩散相反。第三种因素增加了缓慢移动大分子、营养物、或氧份到达肿瘤远端区域所需的时间。任何分子与例如抗原的结合，通过降低游离分子的浓度，可进一步降低有效扩散速率。虽然效应细胞能够活性迁移，但是肿瘤血管系统和间隙系统的特性也可能是淋巴活性杀伤细胞和肿瘤浸润免疫活性细胞在实体肿瘤内递送较差的原因。基于肿瘤微观和宏观的异质性，相当数量的这些生理学障碍每种，都会基于同一肿瘤的不同位置和不同日期、以及不同的肿瘤变化而变化。如果遗传工程的大分子和效应细胞，以及低分子量的细胞毒性试剂，要达到它们的临床期望，那么，必须发展出策略以克服或利用这些障碍。被囊膜包裹并且有时被隔膜分隔的实体瘤经常由于增加了的流体渗漏、损伤了的血液循环和淋巴导流、以及在细胞外基质的组成和弹性方面的改变而产生出高的间隙流体压(IFP)。这意味着在许多情形下的小动脉血压，将导致IFP达到高水平。肿瘤细胞的膨胀也可引起IFP升高。升高的间隙流体压力，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.02.11 SE 0900170-21.如SEQIDNO6所示的抗分泌因子(AF)蛋白、和/或所述抗分泌因子蛋白的如SEQIDNO1所示的片段、和/或其药学活性的盐在制备用于引起调节和/或减少病理和/或紊乱细胞的细胞内压以及调节癌症细胞中跨膜蛋白功能、用于优化癌症细胞中另外的药物和/或制剂的细胞吸收的药物组合物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述另外的药物选自阿霉素。3.根据权利要求1所述的用途，其中如SEQIDNO6所示的抗分泌因子(AF)蛋白、和/或所述抗分泌因子蛋白的如SEQIDNO1所示的片段、和/或其药学活性的盐用于制备用于治疗和/或预防转移性肿瘤及其并发症的药物组合物，其中所述另外的药物和/或制剂为抗癌药物。4.根据权利要求1所述的用途，其中如SEQIDNO6所示的抗分泌因子(AF)蛋白、和/或所述抗分泌因子蛋白的如SEQIDNO1所示的片段、和/或其药学活性的盐用于制备用于治疗和/或预防转移性肿瘤及其并发症的药物组合物，其中所述另外的药物和/或制剂选自细胞抑制剂、辐射治疗药物、抗体以及靶向炎症性病症的药物。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述另外的药物和/或制剂选自于：抗癌药物。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述另外的药物和/或制剂选自于：细胞抑制生长药物，辐射治疗药物，抗微生物药物，以及靶向外伤后所引起损伤、...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃娃·延尼斯歇，斯特凡·朗厄，汉斯阿尔内·汉松，
申请(专利权)人：兰特门内阿斯法克托尔公司，
类型：发明
国别省市：