HGF的冻干配制品制造技术

本发明专利技术目标在于提供一种冻干配制品，该冻干配制品相较于传统冻干配制品具有改进的肝细胞生长因子储存稳定性。本发明专利技术提供一种冻干配制品，该冻干配制品包括(1)一种肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含肝细胞生长因子的冻干配制品。背景肝细胞生长因子(HGF)是一种生物活性肽，具有肝实质细胞增殖活性并且已经在多种动物物种中发现。在人类中，已经在来自患有暴发性肝炎患者的血浆中发现人肝细胞生长因子(hHGF)(专利文献1)，并且近年来，重组人肝细胞生长因子(rhHGF)已经可以通过生物技术大规模生产(非专利文献1)。预期这些肝细胞生长因子可以用作通过增加正常肝实质细胞而针对肝炎和肝硬化有效的治疗和预防剂，并且由于其多种生物活性，可以用作肾衰竭及胃、十二指肠、皮肤等由抗癌剂的副作用引起的病损的治疗剂。包含肝细胞生长因子的冻干配制品已经披露于专利文献2中，该专利公开包括一种肝细胞生长因子以及一种稳定剂例如甘氨酸、丙氨酸、山梨醇、甘露醇或葡聚糖硫酸盐。专利文献3披露了一种冻干配制品，包括一种浓度低至小于5mg/mL的、适合于药物的肝细胞生长因子，该配制品包括稳定剂例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。专利文献4披露了一种冻干配制品，包括一种肝细胞生长因子以及一种稳定剂例如纯蔗糖。引文列表专利文献[专利文献1]专利公开JP-A-S63-22526[专利文献2]专利公开JP-A-H9-25241[专利文献3]WO2000/072873[专利文献4]WO2008/102849非专利文献[非专利文献1]《自然》(Nature)，342卷，440-443页，1989专利技术概述本专利技术将解决的问题然而，目的在于增加肝细胞生长因子稳定性的、包括披露于专利公开JP-A-H9-25241、WO2000/072873以及WO2008/102849中的肝细胞生长因子的冻干配制品仍未提供足够的储存稳定性。此外，尚未知如何抑制与肝细咆生长因子关联的杂质的生成或如何保持包含肝细胞生长因子的冻干配制品中的储存前同种型比率。因此本专利技术目标在于提供一种冻干配制品，该冻干配制品相较于传统冻干配制品具有改进的肝细胞生长因子储存稳定性。用于解决该问题的手段本专利技术的诸位专利技术人已经进行了大量的研究以实现上述目标并且结果发现可能使用一种冻干配制品实现该目标，该冻干配制品包括(1)一种肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐。由此诸位专利技术人完成了本专利技术。本专利技术提供了以下内容：[1]一种冻干配制品，该冻干配制品包括(1)一种肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐；[2]一种用于生产冻干配制品的方法，该方法包括以下步骤：(I)在添加(1)一种肝细胞生长因子之前，调节一种水性溶液的pH为pH4.5至6.5，该水性溶液至少包括(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐；并且制备一种水性溶液，该水性溶液包括(1)该肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐；并且(II)将步骤(I)中获得的、包含肝细胞生长因子的水性溶液冻干；[3]一种方法，该方法通过将(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐包含于含有(1)肝细胞生长因子的冻干配制品中来稳定肝细胞生长因子；[4]一种方法，该方法通过将(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐包含于含有(1)肝细胞生长因子的冻干配制品中来稳定肝细胞生长因子，以抑制肝细胞生长因子聚集体的生成、抑制与肝细胞生长因子关联的杂质的生成和/或保持储存前同种型比率；[5]一种方法，该方法通过将(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐包含于含有(1)肝细胞生长因子的冻干配制品中来稳定肝细胞生长因子，以抑制肝细胞生长因子聚集体的生成；[6]一种方法，该方法通过将(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐包含于含有(1)肝细胞生长因子的冻干配制品中来稳定肝细胞生长因子，以抑制与肝细胞生长因子关联的杂质的生成；[7]一种方法，该方法通过将(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐包含于含有(1)肝细胞生长因子的冻干配制品中来稳定肝细胞生长因子，以保持肝细胞生长因子的储存前同种型比率；以及[8]如以上描述的项目[1]至[7]，其中该肝细胞生长因子具有由SEQIDNO：1表示的氨基酸序列。有利作用本专利技术可以提供一种冻干配制品，该冻干配制品相较于传统冻干配制品具有改进的肝细胞生长因子储存稳定性。附图简要说明图1是与肝细胞生长因子关联的杂质的代表性色谱图；图2是肝细胞生长因子同种型的代表性色谱图；图3显示在测试实例2中初始以及在60℃储存1个月后测试的冻干配制品中可溶性聚集体的量；图4显示在测试实例3中初始以及在60℃储存1个月后测试的冻干配制品中杂质的总量；图5显示相对于在测试实例4中初始以及在60℃储存1个月后测试的冻干配制品中的同种型，峰B的比率；图6显示相对于在测试实例4中测试的冻干配制品中的同种型，海藻糖含量与峰B的比率之间的相关性；并且图7显示相对于在测试实例4中测试的冻干配制品中的同种型，精氨酸含量与峰B的比率之间的相关性。实施方式的说明在下文中详细描述了本专利技术的实施例。本专利技术不限于下文描述的实施例并且在专利技术范围内可以进行不同的修改。本专利技术的冻干配制品包括(1)一种肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物(下文也称作“化合物(3)”)，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐。用于在本专利技术中使用的肝细胞生长因子是一种具有促进肝实质细胞生长的活性的蛋白质，并且不具体受限，只要其被纯化一定程度可以用作一种药物。例如，可以参见专利公开JP-A-H11-56382。该肝细胞生长因子可以是组织器官(例如哺乳动物的肝脏、脾脏、和肾脏)或流体组织(例如血浆和血清)中天然存在的那些中的任一种，或是被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冻干配制品，包括：(1)一种肝细胞生长因子；(2)海藻糖；以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.28 JP 2014-0928881.一种冻干配制品，包括：(1)一种肝细胞生长因子；(2)海藻糖；以及(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐。2.一种用于生产冻干配制品的方法，该方法包括以下步骤(I)在添加(1)一种肝细胞生长因子之前，调节一种水性溶液的pH为pH4.5至6.5，该水性溶液至少包括(3)一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、葡甲胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、肌酸、肌酸酐、三(羟甲基)氨基甲烷、及其药学上可接受的盐；并且制备一种水性溶液，该水性溶液包括(1)该肝细胞生长因子，(2)海藻糖以及(3)一种或多种选自下组的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：大堀良，堀江勘太，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP