本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及IL-1Ra的新用途。本发明专利技术公开了一种如下IL-1Ra类蛋白在制备用于治疗或保护放疗和/或化疗药物导致的胸腺淋巴细胞损伤或或外周T淋巴细胞减少的药物中的用途。本发明专利技术所述蛋白可有效地降低治疗或预防放疗或/和化疗药物导致的胸腺急性损伤和/或免疫功能抑制副作用，将可能为今后临床肿瘤的治疗提供新的选择。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，具体涉及IL-IRa的新用途及其肿瘤治疗药物组合药盒。
技术介绍
近年来，随着医学的进步，现代人类的平均寿命增长至80岁，肿瘤的发病率明显增高。肿瘤与心脑血管病成为人类健康的两大杀手，肿瘤的高发病率和高致死率成为威胁人类健康的重要因素。随着对肿瘤发病机制的研究，人们对肿瘤有了进一步的认识。研究表明，肿瘤细胞为生长失控的异常细胞，会由肿瘤原发部位迁移至其它部位，如果不能够控制肿瘤的这种扩散作用，肿瘤将侵犯人体的重要器官，引起器官衰竭，最终导致死亡。目前临床上治疗肿瘤的常用方法有外科手术切除肿瘤、放射治疗、化学治疗和中医治疗等。鉴于肿瘤是一种全身性的疾病，单纯依靠切除肿瘤的治疗效果往往不够理想。据有关资料表明，肿瘤病人确诊时，仅有三分之一左右的病人适宜通过手术而治愈。绝大多数病人确诊时已处于癌症中晚期，需要辅以放射治疗和(或)化学药物治疗，因此放化疗是当前恶性肿瘤治疗和预防复发的重要手段。但是放化疗“敌我不分”，对细胞缺乏选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，同样杀伤正常细胞，因而放化疗虽然是肿瘤治疗的重要方法，但仍具有严重的毒副作用。放射治疗和(或)化学药物治疗的主要副作用是免疫功能抑制和骨髓造血抑制，大部分化疗药物，如环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、5-氮杂胞苷(5-azacytidine or5-azacitidine,5-Aza)等化疗药物会引起胸腺免疫器官的急性损伤以及外周免疫功能的下降，这直接限制了化疗的应用，并且化疗后病人处于免疫功能缺失的状态下，导致感染几率增加。若病人在化疗后无法恢复正常水平的免疫功能，那么病人罹患各种免疫性疾病、 病毒与细菌的感染、以及癌症复发的几率会大大增加。胸腺为机体的重要免疫器官，是T细胞发育的场所。胸腺T祖细胞来源于骨髓， 其表面标志为⑶3TD4TD8_(triple negative, TN)，具有分化为T细胞、树突状细胞或自然杀伤细胞的能力，它在胸腺中经历了从皮质到髓质的复杂分化过程。TN细胞在胸腺中与微环境复杂的细胞组分相作用，获取⑶3分子，成为⑶4TD8_双阴性(double-negative, DN)细胞。TN细胞与DN细胞都属于早期的pre-T细胞。随后，DN细胞在依次经过DN I(CD44+CD25)、DN II (CD44+CD25+)、DN III (CD44XD25+)、DN IV(CD44XD25-)四个阶段发育为CD4、CD8双阳性细胞(CD4+CD8+double-positive，DP)。皮质中的DP细胞经过T细胞受体(T-cell antigen receptor)基因重排，完成阳性选择(positive selection, PS)和阴性选择(negative selection, NS)，发育为 CD4 单阳性或 CD8 单阳性(single-positive， SP)naive T细胞，被输送到外周，作为辅助T细胞或杀伤性T细胞发挥免疫功能。“白细胞介素-1 受体拮抗剂”(interleukin-1 receptor antagonist，IL-lRa)，与 IL-Ia ,IL-I β三者共同属于IL-I家族成员。IL-IRa是IL_1 a、IL-1 β共同的拮抗剂，它可竞争性的抑制IL-I与其受体IL-IRI结合，阻滞在多个组织和器官中表达IL-I的生物活性。IL-IRa临床上用于类风湿性关节炎、败血症等疾病。人和小鼠的IL-IRa有77%的同源性，IL-IRa的生物学作用没有种属特异性。不同细胞产生的IL-IRa分子量的差异主要由糖基化程度不同所致。已证实，糖基化对IL-IRa生物学活性无影响(R Daig,G Rogler, E Aschenbrenner, et al. Gut2000(46) :350-358)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于解决肿瘤放射治疗和/或化学治疗过程中免疫功能抑制副作用问题。为此，本专利技术公开了一种如下(a)或(b)的蛋白在制备用于治疗或保护放疗和 (或)化疗药物导致的胸腺急性损伤、胸腺淋巴细胞损伤和(或)外周T淋巴细胞减少的药物中的用途(a)其氨基酸序列如SEQ ID NO. 1所述的蛋白；(b)至少与(a)中的氨基酸序列70%同源性且具有放疗和(或)化疗药物导致的胸腺急性损伤、胸腺淋巴细胞损伤和(或)外周T淋巴细胞减少活性的蛋白。在一些实施例中，所述胸腺淋巴细胞为胸腺T细胞，胸腺T细胞可为DN T细胞、 DP T细胞、⑶4 SP T细胞或⑶8 SP T细胞。所述外周T淋巴细胞为⑶4+CD45RA+T细胞和 CD8+CD45RA+T 细胞。在一实施例中，所述(b)的蛋白为氨基酸序列如SEQ ID NO. 2所述的蛋白。在一些实施方式中，所述化疗药物可选自烷化剂类药物、抗代谢类药物、抗生素类药物、植物类药物、激素类药物、金属络合物、或蛋白药物，其中优选为抗代谢类药物。另一方面，本专利技术公开了一种药物组合物，其含有作为活性成分的上述蛋白和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物的制剂为肠外给药制剂，所述肠外给药制剂可为注射剂或注射用无菌粉末。另一方面，本专利技术公开了一种肿瘤治疗药物组合药盒，其包括肿瘤化疗药物制剂和本专利技术所述药物组合物的制剂。另一方面，本专利技术公开了上述蛋白作为活性成分可治疗或预防放疗或/和化疗药物导致的胸腺急性损伤和/或免疫功能抑制副作用的方法，该方法包括给予个体有效剂量的上述蛋白。另一方面，本专利技术还公开了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括在放疗或/和化疗药物前，给予个体有效剂量的上述蛋白。本专利技术所述蛋白的新用途可有效地降低治疗或预防放疗或/和化疗药物导致的胸腺急性损伤和/或免疫功能抑制副作用，将可能为今后临床肿瘤的治疗提供新的选择。附图说明图1 胸腺中T细胞的发育过程示意图；图2 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(recombinant human interleukin-1 receptorantagonist, rHuIL-lRa)对5_Aza化疗导致的胸腺损伤的保护作用；图3 :5-Aza化疗后不同时间小鼠胸腺的H&E染色图(低倍镜)；图4 :5-Aza化疗后第7天小鼠胸腺切片H&E染色图(高倍镜)；图5 :rHuIL-lRa对5_Aza化疗导致的胸腺指数损伤的保护作用；图6 :rHuIL-lRa对5_Aza化疗导致的胸腺细胞总数损伤的保护作用；图7 胸腺细胞增殖的检测；具体实施例方式在本文，术语所述“白细胞介素-1受体拮抗剂”(interleukin-1 receptor antagonist，IL-IRa)，与 IL-Ia、IL-I β 三者共同属于 IL-1 家族成员。IL-IRa 是 IL-1 a、 IL-I β共同的拮抗剂，能拮抗IL-I与其受体interleukin-1 receptor I(IL-IRI)的结合， 并抑制IL-I的生物学活性。人成熟形式的IL-IRa(hIL-IRa)的氨基酸序列如SEQ IDN0. 1 所述，人和小鼠的IL-IRa有77%的同源性，IL-IRa的生物学作用没有种属特异性。不同细胞产生的IL-IRa分子量的差异主要由糖基化程度不同所致。已证实，糖基化对IL-IRa本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：韩伟，俞雁，于鸿晶，
申请(专利权)人：上海交通大学，上海伍洋生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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