本发明专利技术提供一种伊马替尼的新的制备方法，本方法包括以N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮为中间体反应制得伊马替尼的步骤，本发明专利技术的方法具有制备条件安全简便、成本显著降低、反应物无需进行顺反式筛选的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
伊马替尼是可用于治疗绒毛膜癌、恶性组织细胞病、胚胎性癌、子宫内膜癌、 脑小神经胶质瘤等严重的恶性疾病的常用药物。目前主要以进口为主，产品及制备方法的专利大多数掌握在国外企业手中。例如，梅特维特科学私人有限公司申请的专利 W02006/042362A中披露的伊马替尼(imatinib)、格利维克(gleevec)、格列卫(glivec)或及药用盐的用途。例如，MACDONALD Peter等人专利技术的W02008/051597A1中所披露的伊马替尼或其盐的制备方法。而该进口药物在国内市场的高昂价格，给予国内的使用者，尤其是长期饱受癌症折磨的患者及其家庭带来难以承受的经济负担。国内的众多制药企业也非常热忠于将该药物的制备国产化，如杭州盛美医药科技开发有限公司申请的申请号为200710067344. 4的“一种”中所披露的制备方法，该方法是以N- (4-甲基-3-氨基苯基)-4- (4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺为原料，和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶反应制得伊马替尼，此过程中在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境污染也较大，及生产条件需要严格控制，从而造成安全生产的成本增加以及对于环境污染的威胁等。 另外，如中国专利CN1630648A使用3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现4- -甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸甲酯的氨解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼，该方法中存在使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈的缺点，并且由该方法制得的最终产物有10%的异构体，很难纯化。例如国际申请W02004/108699中披露的方法以2_甲基_5_硝基苯胺为起始原料， 先与单氰胺反应成胍，然后与3- 二甲基氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应， 制得伊马替尼，上述制备方法需要用到浓盐酸、氯化亚砜的回流，所以工厂中存放不方便， 不易于操作且对环境污染也很大。如以下合成路径所示的合成工艺就存在上述缺点权利要求1.一种，所述的伊马替尼的合成方法包括按顺序进行的如下步骤1)将二氧六环和4-甲基-3-硝基苯胺投入反应瓶中完全溶解后，加入无水K2CO3, 在0°C下搅拌下滴加对氯甲基苯甲酰氯，其按一定比例溶于二氧六环中，滴完后搅拌反应1小时，然后加入N-甲基哌嗪，此反应易升温，在注意控温的条件下，搅拌保温至4-甲基-3-硝基苯胺反应完全，抽滤掉体系中的固体，滤液减压浓缩至干，在剧烈搅拌下加入水 12L，室温搅拌2小时，结晶，抽滤，烘干得到米黄色固体，该固体为N-G-甲基-3-硝基苯基)-4- -甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；2)将上述制备的米黄色固体和乙醇，投入反应瓶中，搅拌下向体系中滴加溶于乙醇中的水合胼，过程中大量泡沫产生，加热回流，保持回流至上述固体反应完全，抽滤掉催化剂，滤液减压浓缩至干，得粘稠状浓缩物，为N-(3-氨基-4-甲基苯基)一 4- -甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；3)将上述粘稠状浓缩物和异丙醇投入反应瓶中，加热回流，用浓HCl将体系pH调至 1. 5-2，有粘稠状产物产生，然后加入50%单氰胺水溶液，保持体系在pH在3-4之间回流30 小时，显示反应结束后减压浓缩至干，加入水溶解浓缩物，然后在冰水浴冷却下用20%氢氧化钠的水溶液调PH至13，过程有油状物并继续在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤，减压烘干，得类白色固体为N-(3-胍基一 4 一甲基苯基)-4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；4)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶于乙醇中，升温至60度，向体系中滴加3-乙酰基吡啶，防止冲料，回流12小时，显示原料反应完全。浓缩去掉乙醇，稍冷却后加入体积比为 3 2甲苯和正己烷混合液，然后在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤烘干得到桔黄色固体，为3- 二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；5)将中间体N-(3-胍基一4 一甲基苯基)-4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺，和另一个中间体3-二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，以及异戊醇投入反应瓶中，氮气保护下加入回流，进行回流分水12小时以上，结束反应后稍冷，然后在回流下加入乙酸乙酯， 室温搅拌结晶4小时，抽滤烘干得到米黄色固体，为伊马替尼，精制后为白色固体。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的步骤幻后的精制步骤如下在瓶中加入上述米黄色固体，MeOH和甲烷磺酸，加入至固体全溶后浓缩至干，加入乙醇搅拌结晶，抽滤烘干得到白色固体。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述的步骤1)中的二氧六环为3000ml时，4-甲基-3-硝基苯胺为lKg，6. 65mol，投入反应瓶中完全溶解后，加入3500g无水K2CO3，滴加对氯甲基苯甲酰氯为2000g，10. 5mol溶于1500ml 二氧六环中，加入37!35g，37. 35mol N-甲基哌嗪，保温至4-甲基-3-硝基苯胺反应完全时，TLCEA MeOH =10 1。4.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的步骤3)中反应完全后 TLCEA MeOH = 5:1。全文摘要本专利技术提供一种伊马替尼的新的制备方法，本方法包括以N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮为中间体反应制得伊马替尼的步骤，本专利技术的方法具有制备条件安全简便、成本显著降低、反应物无需进行顺反式筛选的优点。文档编号C07D401/04GK102382100SQ20111005514公开日2012年3月21日 申请日期2011年3月9日 优先权日2011年3月9日专利技术者方晏燕, 杨继斌, 贺学林 申请人:上海昕盛医药科技有限公司, 杨继斌本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨继斌，方晏燕，贺学林，
申请(专利权)人：上海昕盛医药科技有限公司，杨继斌，
类型：发明
国别省市：
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