本发明专利技术属于有机药物合成技术领域，公开了一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法。该方法是以(1R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过步骤I催化开环、氨基保护；II1，3-偶极环化加成；III用硼氢化钠和六水合氯化镍还原、N-乙酰化及步骤IV脱氨基保护、以盐酸氯甲脒为反应剂生成胍基和水解甲酯，制得帕拉米韦。本发明专利技术在氢化还原过程中使用硼氢化钠和氯化镍还原系统代替价格昂贵的二氧化鉑作还原剂，在上胍基化试剂的过程中使用自制的盐酸氯甲脒，降低了成本，简化了操作。该合成方法反应路线较短，反应条件温和，操作简便，成本低，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机药物合成
，具体地说，本专利技术涉及一种抗流感及禽流感病毒药物及流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦的合成方法。
技术介绍
流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病，具有传染性强， 传播速度快，发病率和死亡率高等特点。流感病毒的结构其实并不复杂，它是一个脂肪球，里面装有八段RNA链，球表面有许多重要的蛋白，他们像“钉子”一样“钉”在表面，其结构示意图见附图说明图1。这些“钉子”分为两类，一类是血凝素(HA)，作用是病毒感染宿主细胞，另一类是神经氨酸酶(NA)，他们负责切断宿主细胞，决定了病毒传播的效率。因此，神经氨酸酶在流感病毒传染宿主细胞的过程中起关键作用。流感及禽流感病毒的神经氨酸酶又称唾液酸酶，是存在于流感病毒表面的糖蛋白酶中，能够促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，加速流感病毒感染其它宿主细胞，在病毒的复制过程中起着关键的作用。因此，流感病毒神经氨酸酶的发现为研究抗流感病毒药物提供了一个全新的靶点。帕拉米韦，英文名称为Peramivir，化学名为(-)-(1S，2S，3R，4R) _2_羟基-3-丁基-4-胍基环戊-1-羧酸，结构式如式I所示，是美国BioCryst制药公司开发的一种新型环戊烷衍生物类流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂， 该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，且具有耐受性好、不良反应少且不易出现耐药性等优点。2009年10月美国FDA紧急批准该药用于治疗Hmi型流感。2010 年1月帕拉米韦在日本上市。权利要求1. ，其特征在于包括以下步骤1.催化开环、氨基保护将(lR，4S)-2-氮杂二环庚-5-烯-3-酮溶于无水甲醇后，在氯化氢气体催化下反应，制得(lS，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐 ’然后将(lS，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐、保护剂和碱混合加入正己烷中，滴加水后反应，制得(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯；II、1，3-偶极环化加成(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基羧酸甲酯与 2-乙基丁醛肟及次氯酸钠反应，制得(3aR，4R，6S，6aS)-4--3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊基异噁唑_6_羧酸甲酯；III、氢化还原、N-乙酰化在(3aR，4R，6S，6aS)-4--3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊基异噁唑_6_羧酸甲酯的甲醇溶液中加入六水合氯化镍和氢氧化钠，再分批加入硼氢化钠后反应，制得(lS，2S，3R，4R)-2-羟基-3-丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基环戊-1-羧酸甲酯；将(lS，2S，3R，4I )-2-羟基-3-丁基_4_(叔丁氧羰基)氨基环戊-1-羧酸甲酯加入二氯甲烷中，再依次加入乙酸酐和三乙胺，室温下反应，制得(1S，2S, 3札41 )-2-羟基-3-丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基环戊羧酸甲酯；IV、脱氨基保护、以氯脒为反应剂生成胍基和甲酯水解将(lS，2S，3R，4R)-2-羟基-3-丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基环戊-1-羧酸甲酯加入无水乙醚，在氯化氢气体催化下反应，制得(1S，2S，3R，4R) -2-羟基_3_丁基-4-氨基环戊-1-羧酸甲酯盐酸盐；(1S，2S，3R，4R)-2-羟基-3-丁基_4_氨基环戊-1-羧酸甲酯盐酸盐与盐酸氯甲脒反应，然后在碱性条件下水解，制得㈠-(1S，2S, 3R，4R) -2-羟基-3-丁基-4-胍基环戊-1-羧酸，即帕拉米韦。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤I和步骤IV中氯化氢气体的制备方法为将25 30g氯化钠加入反应瓶中，滴加30 40ml浓硫酸，将产生的气体通入浓硫酸中干燥后，制得氯化氢气体，将该氯化氢气体直接通入反应溶液中进行反应；所述浓硫酸的质量分数为98%。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤I中，(lS，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐的具体制备过程为将10 15g(lR，4Q-2-氮杂二环 庚-5-烯-3-酮溶于IOOml 120ml无水甲醇中，搅拌条件下通入氯化氢气体 2. 5 池，于45 50°C下反应池 3h，反应结束后，将反应液浓缩至干，得稠状物，加入 100 120ml冰无水乙醚，搅拌过夜后过滤、干燥，得到(1S，4R) -4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐；所述步骤I中，(lS，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯的制备过程具体为将(lS，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐加入正己烷中，依次加入碱和保护剂，搅拌条件下滴加水；滴加完毕后室温下反应他 10h，反应结束后，分出有机层，经洗涤、干燥、浓缩至干和过色谱柱后冷冻，得到(lS，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯；其中，所述保护剂是二碳酸二叔丁酯，所述碱为碳酸钠；所述(1S，4R) -4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯、碳酸钠的摩尔比为1 (1.2 1.5) 0.5 3);所述正己烷的物质的量为(15，41 )-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯盐酸盐的物质的量的30 40倍，反应中滴加的水的体积比正己烷多10 20ml。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤II中，2-乙基丁醛肟的制备过程为将6 12g盐酸羟胺与8 18g碳酸钠溶于80 IOOml水中，至不产生气泡后， 在0 5°C下滴加含6 17g 2-乙基丁醛的乙醇溶液70 80ml，室温下反应过夜，反应结束后，加入冰水稀释至800 1000ml，用乙醚萃取后合并有机相，依次进行洗涤、干燥、浓缩至干后过色谱柱，得到2-乙基丁醛肟。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤II的具体操作为 在-5 -10°C下，将(1S，4R) -4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯与2-乙基丁醛肟溶于二氯甲烷中，缓慢滴加次氯酸钠溶液，使反应液温度不超过0 5°C，滴加完毕后在0 _5°C下反应30min lh，然后在室温下反应18 20h，反应结束后，分出有机层，经洗涤、干燥、浓缩至干、过色谱柱后干燥，得到(3aR，4R，6S，6aS)-4--3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氢-3aH_环戊基异噁唑-6-羧酸甲酯；所述次氯酸钠溶液的有效氯质量百分含量为10% ；其中，所述(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯与2-乙基丁醛肟、次氯酸钠的摩尔比为1 (3 3.5) (10 15)；所述二氯甲烷的物质的量为(1S， 4R) -4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯的物质的量的25 30倍。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤III中，(3aR，4R，6S， 6aS)-4--3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊基异噁唑-6-羧酸甲酯、硼氢化钠、六水合氯化镍与氢氧化钠的摩尔比为1 0 2.5) (1 1. 2) 0. 05 ；所述步骤III的反应在队保护条件下进行；所述分批加入硼氢化钠的过程中，硼氢化钠在10 15min本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法，其特征在于包括以下步骤：Ｉ、催化开环、氨基保护：将（１Ｒ，４Ｓ）－２－氮杂二环［２．２．１］庚－５－烯－３－酮溶于无水甲醇后，在氯化氢气体催化下反应，制得（１Ｓ，４Ｒ）－４－氨基－２－环戊烯－１－羧酸甲酯盐酸盐；然后将（１Ｓ，４Ｒ）－４－氨基－２－环戊烯－１－羧酸甲酯盐酸盐、保护剂和碱混合加入正己烷中，滴加水后反应，制得（１Ｓ，４Ｒ）－４－（叔丁氧羰基）氨基－２－环戊烯基－１－羧酸甲酯；ＩＩ、１，３－偶极环化加成：（１Ｓ，４Ｒ）－４－（叔丁氧羰基）氨基－２－环戊烯基－１－羧酸甲酯与２－乙基丁醛肟及次氯酸钠反应，制得（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－４－［（叔丁氧羰基）氨基］－３－（１－乙基丙基）－４，５，６，６ａ－四氢－３ａＨ－环戊基［ｄ］异噁唑－６－羧酸甲酯；ＩＩＩ、氢化还原、Ｎ－乙酰化：在（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－４－［（叔丁氧羰基）氨基］－３－（１－乙基丙基）－４，５，６，６ａ－四氢－３ａＨ－环戊基［ｄ］异噁唑－６－羧酸甲酯的甲醇溶液中加入六水合氯化镍和氢氧化钠，再分批加入硼氢化钠后反应，制得（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－氨基－２－乙基］丁基－４－（叔丁氧羰基）氨基环戊－１－羧酸甲酯；将（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－氨基－２－乙基］丁基－４－（叔丁氧羰基）氨基环戊－１－羧酸甲酯加入二氯甲烷中，再依次加入乙酸酐和三乙胺，室温下反应，制得（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－乙酰氨基－２－乙基］丁基－４－（叔丁氧羰基）氨基环戊－１－羧酸甲酯；ＩＶ、脱氨基保护、以氯脒为反应剂生成胍基和甲酯水解：将（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－乙酰胺基－２－乙基］丁基－４－（叔丁氧羰基）氨基环戊－１－羧酸甲酯加入无水乙醚，在氯化氢气体催化下反应，制得（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－乙酰胺基－２－乙基］丁基－４－氨基环戊－１－羧酸甲酯盐酸盐；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－乙酰胺基－２－乙基］丁基－４－氨基环戊－１－羧酸甲酯盐酸盐与盐酸氯甲脒反应，然后在碱性条件下水解，制得（－）－（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－羟基－３－［（１Ｓ）－１－乙酰胺基－２－乙基］丁基－４－胍基环戊－１－羧酸，即帕拉米韦。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫民，贾飞，陈建新，孙平华，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：81
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