冷冻-干燥器及其控制方法技术

本发明专利技术提供一种冷冻-干燥器和其控制方法。所公开的冷冻-干燥器包括：腔室，其适于保持待冷冻-干燥的材料或产品；一个或多个减压孔口；气体加压回路，其具有气体源以将腔室加压到规定压力；减压回路，其经由所述一个或多个孔口联接到该腔室且具有减压控制阀；以及，控制单元，其适于利用气体源使腔室加压且致动减压控制阀来根据命令使腔室减压。总减压孔口面积与腔室体积的比率优选地在大约6×10-2与大约4×10-4m2/m3之间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种，且更特定而言，涉及一种冷冻-干燥器，其受控制地被加压且随后减压以便在冷冻-干燥器中经历冻干的材料中引起冷冻成核。
技术介绍
在典型药物冷冻-干燥过程中，含液体药配方的多个小瓶被加载到无菌腔室内温度控制的搁板上且被冷却到低温直到完全凝固。在此冷冻步骤之后，冷冻_干燥腔室压力减小且调整搁板温度以能在被称作“初级干燥”的步骤中经由升华来移除冻结溶剂(即，干燥)。当完成升华时，在“二次干燥”期间升高搁板温度以例如通过吸附来移除结合到固体产品的额外未冻结的溶剂。当移除足够溶剂时，通过堵塞腔室中的小瓶或瓶来结束干燥过程，通常在惰性气体的低于环境压力下。最终干燥产品被称作“饼”且由于其高孔隙度通常占据与初始液体灌装大约相同的体积。整个过程通常花费数天来完成。控制冻干或冷冻-干燥过程的冷冻阶段中通常随意的成核过程以缩短完成冷冻-干燥所需的处理时间和增加最终产品中小瓶与小瓶之间的产品均勻性将是非常合乎本领域需要的。在冷冻步骤期间，在每个小瓶中的水溶液被冷却到低于溶液的热力学冷冻温度且保持在过冷却亚稳液态直到发生成核作用。小瓶的成核温度范围在接近热力学冷冻温度的温度与显著低于(例如，达30°C)热力学冷冻温度的某些值之间随意地分布。这种成核温度的分布造成冰晶体结构中和最终是冻干产品的物理、化学或生物性的小瓶间差异。而且，冷冻-干燥过程的干燥阶段必须过于长以适应由自然随机(即，随意或不受控制)成核现象产生的冰晶体大小和结构的范围。已使用添加剂来增加过冷却溶液的成核温度。这些添加剂可呈许多形式。熟知某些细菌(例如，假单胞菌丁香)合成蛋白质帮助在过冷却水溶液中的结冰成核。细菌或它们的离析蛋白质可添加到溶液以增加成核温度。若干无机添加剂也展示成核效果，最常用的这样的添加剂是碘化银，AgI。一般而言，任何添加剂或污染物具有用作成核剂的可能。在包含高微粒水平的环境中制备的冻干小瓶通常在比低微粒环境中制备的小瓶低的过冷却程度下成核和冷冻。上文所述的所有成核剂被称作“添加剂”，因为它们改变介质的组成，在介质中它们使相变成核。这些添加剂对于FDA监管且批准的冷冻-干燥药物产品通常并非是可接受的或者需要的。这些添加剂也并不提供小瓶成核和冷冻时的时间和温度控制。而是，这些添加剂只通过操作增加小瓶的平均成核温度。也已尝试用于引起成核的设备驱动手段。这些方法包括(i)在冷冻_干燥腔室的气相内形成冰晶体；(ii)超声成核，其中机械振动或声波赋予给冷冻-干燥器搁板上小瓶中的产品；(iii)电冷冻，其中在浸没于产品内的电极上施加电场；以及(iv)真空引起的表面冷冻。在冷冻_干燥腔室内的气相内形成的冰晶体可充当过冷却水溶液中结冰的成核剂(如果它们被运输到液相内)。在此“冰雾”方法中，潮湿冷冻-干燥器被填充冷气体以产生小冰粒子的蒸气悬浮体。冰粒子被运输到小瓶内且当它们接触流体界面时开始成核作用。“冰雾”方法并不在受控制的时间和温度下来同时控制多个小瓶的成核。换言之，当冷蒸气引入到冷冻-干燥器内时成核事件并不在所有小瓶内并发地或同时发生。冰晶体将花费一些时间来在小瓶中每一个内发挥其作用来开始成核，且对于冷冻-干燥器内不同位置的小瓶，运输时间可能不同。对于大型工业冷冻-干燥器，实施“冰雾”方法将需要系统设计改变，因为需要内部对流装置来辅助“冰雾”在整个冷冻-干燥器上更均勻分配。当冷冻-干燥器搁板持续冷却时，在第一小瓶冷冻与最后小瓶冷冻之间的时间差将造成小瓶之间的温差，这将增加冷冻_干燥产品的小瓶间的不均勻性。也可使用振动来在亚稳材料中使相变成核。足以引起成核作用的振动在高于 IOkHz的频率发生且可使用多种设备来产生。常常，在此频率范围的振动被称作“超声波”， 但在IOKHz至20KHz范围的频率通常在人可听的范围。超声波振动常常在过冷却溶液中产生空化，或者形成小气泡。在瞬态或惯性空化状况下，气泡迅速地生长且破裂，造成很高的局部压力和温度波动。超声波振动引起亚稳材料中核化的能力常常归因于由瞬态空化造成的干扰。被称作稳定或非惯性的其它空化状况的特征为具有稳定体积或形状振荡但不破裂的泡。美国专利申请20020031577A1公开了超声波振动可甚至在稳定空化状况中引起成核，但并未提供这种现象的解释。英国专利申请2400901A也公开了可通过减小溶液周围的环境压力或在溶液中溶解挥发性流体，使用频率高于IOkHz的振动，增加在溶液中造成空化和因此成核的可能性。对于大型工业冷冻-干燥器，实施“超声波”方法带来显著的系统设计挑战来实现“超声”能量在整个冷冻_干燥器的均勻分布且维持cGMP无菌罐装和完成制造操作的所需清洁标准。电-冷冻方法在过去也用于在过冷却液体中引起成核作用。通常，通过在浸没于过冷却液体或溶液中的较窄地间隔开的电极之间以连续或脉冲方式来递送相对较高电场 ( .OlV/nm)来实现电-冷冻。与典型冻干应用中电_冷冻过程相关联的缺陷包括实施和维持的相对复杂性和成本，特别地是对于使用多个小瓶或容器的冻干应用。而且，电-冷冻不能直接用于包含离子种类(例如，NaCl)的溶液。近来，存在调查‘真空引起表面冷冻’概念的研究(参看，例如，美国专利 No. 6，684，524)。在这种‘真空引起表面冷冻’中，包含水溶液的小瓶被加载到冷冻-干燥器中温度受控制的搁板上且最初保持在大约10摄氏度。然后将冷冻_干燥腔室抽空以接近真空压力(例如，1毫巴)，其造成水溶液表面冷冻到数毫米深度。随后释放真空且降低搁板温度到低于溶液冷冻点来允许通过溶液的其余部分从预冻结表面层生长冰晶体。在典型冻干应用中实施这种‘真空引起表面冷冻’过程的主要缺陷在于剧烈沸腾或在所陈述的条件下从溶液脱气的高风险。 因此，需要一种冷冻-干燥器，其适于直接控制经历冻干的材料中的冷冻成核。对成核过程改进的控制可使得冷冻-干燥器中所有未冻结药物溶液小瓶在更窄温度和时间范围冷冻，从而得到小瓶间具有更大均勻性的冻干产品。控制最低成核温度影响在小瓶内形成的冰晶体结构且允许在很大程度上加速的冷冻-干燥过程
技术实现思路
本专利技术特征可为一种冷冻_干燥器系统，包括冷冻_干燥腔室，其限定冷冻_干燥腔室体积且进一步限定一个或多个减压孔口 ；气体加压回路，其具有联接到冷冻-干燥器的气体源以将冷冻-干燥腔室加压到规定压力；减压回路，其经由一个或多个减压孔口联接到冷冻-干燥腔室，该减压回路还包括减压控制阀，减压控制阀与减压孔口一起限定总减压孔口面积；以及，一个或多个控制器件，其适于利用气体源使冷冻-干燥腔室加压且致动减压控制阀以使所述冷冻_干燥腔室迅速减压。该冷冻_干燥器系统的其它典型构件可包括制冷系统、真空系统、冷凝器腔室等。所公开的冷冻-干燥器系统的实施例具有在大约1 X ICT1与大约1 X 10_4m2/m3之间且更优选地在大约6X 10_2m2/m3与大约4X 10_4m2/m3之间的总减压孔口面积与冷冻_干燥腔室体积比率。而且，该一个或多个控制器件包括手动或自动器件，当产品、产品容器、搁板表面或在中空搁板中循环的传热流体(所有这四个彼此直接传热连通)达到规定温度或者在产品、产品容器、搁板表面或在中空搁板中循环的传热流体达到规定温度之后的规定时间，这种器件适于致动该减压控制阀来使冷冻_干燥腔室减压。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种冷冻－干燥器系统，包括：冷冻－干燥腔室，其限定冷冻－干燥腔室体积；一个或多个减压孔口，其与所述冷冻－干燥腔室成流体连通；气体加压回路，其具有联接到所述冷冻－干燥器的气体源以将所述冷冻－干燥腔室加压到规定压力；减压回路，其经由所述一个或多个减压孔口联接到冷冻－干燥腔室，所述减压回路还包括一个或多个减压控制阀，所述一个或多个减压控制阀与所述一个或多个减压孔口一起限定总减压孔口面积；以及，一个或多个控制器件，其适于利用气体源使所述冷冻－干燥腔室加压且致动所述一个或多个减压控制阀以使所述冷冻－干燥腔室迅速减压。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·拉姆佩萨德，R·R·塞弗，B·赫尼克，T·H·加斯泰尔三世，
申请(专利权)人：普莱克斯技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US