本发明专利技术公开一种萘普生的制备方法，以烯丙基碳酸酯类化合物和6-甲氧基-2-萘硼酸为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂进行烯丙基－芳基偶联反应，然后经过氧化反应制得萘普生。该制备方法路线只有两步，所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，环境友好，手性转化率高，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化工
的抗炎镇痛药，萘普生的合成方法。
技术介绍
萘普生(Naproxen)又名甲氧异丙酸，为非留体类解热镇痛药，其抗炎、解热、镇痛效果良好，不良反应较小，目前已在世界范围内广泛应用，成为全球最主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病、轻、中度疼痛及痛经等疾病。萘普生的合成方法已有很多报导但手性萘普生的合成主要利用拆分的方法，产率低，资源浪费严重。至今为止已开发了一些手性萘普生的不对称合成方法，但这些方法不是制备路线长，操作复杂，就是催化剂昂贵，反应条件苛刻。因此开发高效、温和的手性萘普生的制备方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供，所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，环境友好，手性转化率高。为实现上述目的，本专利技术所述的萘普生的制备方法，包括如下两步骤1)以烯丙基碳酸酯类化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，在含水有机溶剂中，进行烯丙基一芳基偶联反应制得化合物III ；2)化合物III在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生； 本专利技术上述制备方法的反应线路如下权利要求1.，其特征在于包括如下两步骤1)以烯丙基碳酸酯类化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，在含水有机溶剂中，进行烯丙基一芳基偶联反应制得化合物III ；2)化合物III在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生； 所述化合物I和化合物III通式为其中R1为C1 一 C20的烷基、C3-C16的环烷基、C4-C16的含N、0或S的杂环基、C4-C24 的芳基、取代基含N、0、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、-(C1-C10烷基)_0R4、-(C1-C10烷基)-SR5, - (C1-C10 烷基)-NR6R7，其中 R4、R5, R6 和 R7 分别为 C「C8 烷基、C4-C15 芳基或 C5-C15 方基焼基；R2为。ι — C20的焼基、C3-C16的环焼基、C4-C24方基、C6-C26的方基焼基。2.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的烯丙基碳酸酯类化合物I、6-甲氧基-2-萘硼酸II、Pd(OAc)2、配体和水的摩尔比为1:1-2: 0. 001-0. 05 0. 001-0. 1 :1-50。3.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于所述配体为(R8)3P、D if、.！Xjm f，其中R8和R9为C1 — C15的烷基、C3-C15的(Rs)aP"''P(Ra)2 ’或环烷基、C4-C15的含N、0或S的杂环基、C4-C24的芳基、取代基含N、0、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基，η = 1-6。4.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈。5.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述烯丙基一芳基偶联反应条件为0°C 100°C下，反应4 一 48小时。6.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的烯丙基碳酸酯类化合物I为(R)-构型烯丙基碳酸酯时，制备得到(S)-构型的化合物III ；所述的烯丙基碳酸酯类化合物I为(S)-构型烯丙基碳酸酯时，制备得到(R)-构型的化合物 III，手性转换完全。7.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述的氧化剂为高锰酸钾和高碘酸钠，摩尔比例为1 :2 — 20 ；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、或氢氧化钠。8.根据权利要求1或7所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述的溶剂为叔丁醇和水，体积比例为1-5 :1。9.根据权利要求1或7所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述经过氧化反应制得萘普生，其中反应条件为20°C 80°C下，反应12 - 48小时。10.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于所述化合物III为消旋、 (R)-构型或(S)-构型的化合物，其中由消旋的化合物III制得消旋的萘普生；由(R)-构型的化合物III制得(S)-萘普生；由(S)-构型的化合物III制得(R)-萘普生。全文摘要本专利技术公开，以烯丙基碳酸酯类化合物和6-甲氧基-2-萘硼酸为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂进行烯丙基－芳基偶联反应，然后经过氧化反应制得萘普生。该制备方法路线只有两步，所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，环境友好，手性转化率高，适合于工业化生产。文档编号C07C51/16GK102367225SQ20111030461公开日2012年3月7日 申请日期2011年10月10日 优先权日2011年10月10日专利技术者张勇健, 李晨光 申请人:上海交通大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种萘普生的制备方法，其特征在于包括如下两步骤：１）以烯丙基碳酸酯类化合物Ｉ和６－甲氧基－２－萘硼酸ＩＩ为原料，以Ｐｄ（ＯＡｃ）２与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，在含水有机溶剂中，进行烯丙基－芳基偶联反应制得化合物ＩＩＩ；２）化合物ＩＩＩ在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生；所述化合物Ｉ和化合物ＩＩＩ通式为：其中：Ｒ１为Ｃ１－Ｃ２０的烷基、Ｃ３－Ｃ１６的环烷基、Ｃ４－Ｃ１６的含Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂环基、Ｃ４－Ｃ２４的芳基、取代基含Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ或卤素的Ｃ４－Ｃ２４的取代芳基、－（Ｃ１－Ｃ１０烷基）－ＯＲ４、－（Ｃ１－Ｃ１０烷基）－ＳＲ５、－（Ｃ１－Ｃ１０烷基）－ＮＲ６Ｒ７，其中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７分别为Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ４－Ｃ１５芳基或Ｃ５－Ｃ１５芳基烷基；Ｒ２为Ｃ１－Ｃ２０的烷基、Ｃ３－Ｃ１６的环烷基、Ｃ４－Ｃ２４芳基、Ｃ６－Ｃ２６的芳基烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张勇健，李晨光，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31
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