本发明专利技术涉及通过抑制至少一种ＨＩＦ羟化酶活性能够调节缺氧诱导因子（ＨＩＦ）稳定性和／或活性的新化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途的制作方法
本专利技术涉及能够减少HIF羟化酶活性从而增加诱导缺氧因子(HIF)的稳定性和/ 或活性的新化合物、方法及组合物。
技术介绍
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控针对细胞氧浓度的变化而反应的基因表达的变化。HIF是一种含有一个由氧调节的α亚单位(HIFa)和一个组成性表达的β亚单位(HIFii)的杂二聚体，也被称为芳烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIFa亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运、红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子 (VEGF)。(Jiang 等人.(1996) J. Biol. Chem. 271 17771-17778 ;Iliopoulus 等人.(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93 :10595-10599 ；Maxwell 等人· (1999)Nature 399 :271-275 ； Sutter 等人.U000)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :4748-4753 ；Cockman 等人.UOOO) J. Biol. Chem. 275 :25733-25741 ；and Tanimoto 等人· O000)EMB0 J. 19 :4298-4309.)在大多数细胞中，HIFa的含量随缺氧而升高，且如果当动物贫血或缺氧，其体内会诱导出HIFa。HIFa的含量在缺氧开始后的几个小时内升高，并引致许多有利于细胞的过程，包括细胞保护作用、红细胞生成的增加、及对局部缺血或缺氧状态的生理性适应。 HIFa的诱导亦可能有利于如急性心肌缺血、早期梗塞、肺高压、炎症及贫血的症状。很多模拟缺氧的因素都可以增加HIFa水平，包括铁螯合剂例如去铁敏(DFO)和二价金属盐例如CoCl2。另外，之前被鉴定为原骨胶原脯氨酰羟化酶抑制剂的化合物被发现可以稳定HIF a。这些化合物的例子见于，例如Majamaa等人.(1984) Eur. J. Biochem. 138 239-245 ；Majamaa 等人.(1985)Biochem. J. 229 :127-133 ；Kivirikko, Myllyharju (1998) Matrix Biol. 16 :357-368 ；Bickel 等人· (1998) Hepotology 28 :404-411 ；Friedman 等人.(2000)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :4736-4741 ；Franklin (1991) Biochem. Soc. Trans. 19 :812-815 ；Franklin 等人· (2001)Biochem. J. 353 :333-338.另外，抑制 HIF 羟化酶的化合物也被描述于，例如国际专利公告号WO 03/049686，WO 02/074981，WO 03/080566， WO 2004/108681, WO 2006/094292, WO 2007/038571, WO 2007/070359, WO 2007/090068, WO 2007/103905, WO 2007/115315, WO 2007/136990, WO 2007/150011, WO 2008/076425, WO 2008/076427, WO 2008/089051, WO 2008/089052, WO 2008/130600, WO 2008/130508， WO 2008/137084， WO 2008/137060， WO 2009/039321， WO 2009/039322，WO 2009/039323, WO 2009/049112, WO 2009/070644, W02009/073497, WO 2009/073669, WO 2009/073669, WO 2009/086044.目前仍需要能有效治疗和预防与HIF相关的症状和失调的化合物，这些症状和失调包括由局部缺血和/或缺氧引起的贫血和组织损伤。本专利技术提供的化合物能够抑制HIF 羟化酶活性，从而增加缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性，并能够用来治疗和预防与 HIF相关的症状和失调。
技术实现思路
本专利技术涉及能够抑制HIF羟化酶活性从而增加缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物，及其使用的方法。本专利技术的一个方面提供由化学式I表示的化合物权利要求1. 一种由化学式I表示的化合物2. 一种由化学式II表示的化合物3. 一种由化学式III表示的化合物4.权利要求1所述的化合物，其中q是1。5.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基。6.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基及R2是氢。7.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基；R2和R3都是氢。8.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基；R2和R3和R4都是氢。9.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5独立选自以下群组氢、卤素和芳基。10.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5是氢、氯或苯基。11.权利要求1所述的化合物，其中R9是氢。12.权利要求1所述的化合物，其中R9选自以下群组氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基、-CH2-环烷基、-CH2-经取代的环烷基、-CH2-杂环、-CH2-经取代的杂环、-CH2-杂芳基和-CH2-经取代的杂芳基。13.权利要求1所述的化合物，其中R9是-CH2-芳基或-CH2-经取代的芳基。14.权利要求12所述的化合物，其中经取代的芳基是以氟、氯、三氟甲基或甲氧基取代。15.权利要求1所述的化合物，其中，R10 是-0R13，及R13选自以下群组氢、未取代烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自环烷基、杂环、芳基及杂芳基。16.权利要求1所述的化合物，其中，R1是羟基；R2和R3都是氢；及每一个R5独立地选自以下群组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、 烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基。17.权利要求1所述的化合物，其中， q是1 ；R1是羟基； R2和R3都是氢；每一个R5独立地选自以下群组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基；及Rltl是-0R13，其中R13是氢或烷基。18.权利要求1所述的化合物，其中， q是0 ；R1是羟基； R2和R3是氢；R4选自以下群组氢、甲基和乙基；R9是氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基；及 Rltl是OR13;其中R13是氢或烷基。19.一种选自以下群组的化合物哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；哒嗪-3-羰本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种由化学式Ｉ表示的化合物：其中：ｑ是０，１，２或３；Ｒ１选自以下群组：羟基、酰氧基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、氨基、经取代的氨基及酰氨基；Ｒ２选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基；Ｒ３选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基；Ｒ４选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基；每一个Ｒ５独立地选自以下群组：羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基、及经取代的杂芳基；或其中任何两个相邻的Ｒ５基团与其所连接的碳原子一起结合形成芳基、杂芳基或者环烯基基团，所述基团可选择性地被１到４个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基；Ｒ９选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基；Ｒ１０是－ＮＲ１１Ｒ１２或者－ＯＲ１３；Ｒ１１与Ｒ１２独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基－烷基、Ｃ３－Ｃ８杂环、芳基及－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４烷基；或者Ｒ１１、Ｒ１２与其所连接的氮原子结合形成５－或６－元杂环或经取代的杂环；及Ｒ１３选自以下群组：氢、未经取代烷基及由一个或多个取代基经取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基；或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓绍江，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。