ＨＣＶ大环抑制剂和核苷的协同组合制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐和式（ＩＩ）化合物或其药学上可接受的盐的协同组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及HCV大环NS3/4A蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制核苷的协同组合。
技术介绍
作为黄病毒科(Flaviviridae)病毒丙型肝炎病毒(h印acivirus)属一员的丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因。虽然诊断学和血液筛查的发展已相当大地降低了新感染率，但由于其慢性性质和长期肝损伤潜能，HCV仍是全球性健康负担。存在六种主要的HCV基因型(1-6)和多个亚型(由字母表示)。基因型Ib在欧洲流行，而基因型 Ia在北美占主导地位。基因型在确定对治疗的潜在反应和该治疗所需时间方面是临床上重要的。HCV主要通过血液接触传播。在首次急性感染之后，大部分感染个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先地在肝细胞中复制，而非直接引发细胞病变。数十年之内，相当数量的感染者发展成纤维化、肝硬化和肝细胞癌，同时慢性HCV感染则成为肝移植的主因。该情况和涉及的患者人数使得HCV成为相当多医学研究的焦点。HCV基因组的复制通过多种酶介导，其中有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。该过程中的另一必需酶是NS5B聚合酶。NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶均被认为对病毒复制是必需的，且这些酶的抑制剂被认为是HCV治疗的候选药物。当前的护理标准包括每周一次聚乙二醇化干扰素- a (IFN- α )和每天两次利巴韦林的组合治疗，并能够治愈约80%的基因型2或3感染患者，但仅能治愈40-50%的基因型1患者。除了在基因型1患者中的低成功率之外，该治疗还伴随有一系列副作用，包括流感样症状、贫血和抑郁。因此，需要更安全和更有效的药物，其特别克服当前HCV治疗的缺点，例如副作用、功效有限、耐受性低、抗性出现以及顺应性缺乏。HCV聚合酶的高出错率与高病毒更新率(turnover) —起导致了每名患者中HCV 基因组的异质群体，并依赖于这些变体的频率和适合度，为病毒的根除设置了高度障碍。因此，很可能将来的治疗会包括数种抗病毒药物的组合(视需要含IFN- α和利巴韦林)，以增强抗病毒效果和提升抗性产生的阈值，最终改善持续性病毒学应答(SVR)率。已描述了抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的多种物质。W005/073195公开了带有中心取代脯氨酸部分的线性和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，而WO 05/073216中则是带有中心环戊基部分。在这些抑制剂中，大环衍生物因它们的效能和引人关注的药代动力学曲线而具有吸引力。WO 2007/0149 公开了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。这些抑制剂中，化合物(1R，4R，6S，15R，17R)_顺式-N--13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，也可称为(1R，4R，6S，7Z， 15札171 )4--13-甲基-2，14- 二氧代-3，13- 二氮杂三环十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，亦即具有下文所示化学结构的式I化合物，尤为引人瞩目。该化合物表现出明显的抗HCV活性，具有吸引人的药代动力学曲线，且耐受良好。该化合物可通过WO 2007/014926的实施例5所述合成过程来制备。RNA依赖性RNA聚合酶NS5B对于RNA基因组的复制是必需的。此酶的核苷抑制剂和非核苷抑制剂均为已知。例如，W02008/043704描述了多种核苷抑制剂，其中之一是4-氨基-1-((2R, 3S，4S，5R) -5-叠氮基-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃_2_基)-IH-嘧啶-2-酮，亦即具有下文所示化学结构的式II化合物。该化合物可通过WO 2008/043704 的实施例1所述合成过程来制备。专利技术详述本专利技术涉及一种协同组合，其包含下式I的化合物或其药学上可接受的盐权利要求1.-种协同组合，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的组合，其中式I化合物与式II化合物联合。3.权利要求1的组合，其中式I化合物与式IIa化合物联合。4.权利要求3的组合，其中R1和R2均为异丙基-CO-。5.权利要求1-4的组合，其中化合物I和II之间的EC5tl比介于3 1至1 3之间的范围。6.权利要求1-4的组合，其中化合物I和II之间的EC5tl比为约1:1。7.权利要求1-4的组合，其包含约25mg至约200mg的式I化合物的游离形式等同物和约3000mg至约12000mg的式II化合物的游离形式等同物。8.权利要求1-7中任一项的组合，其与选自利巴韦林和干扰素的另一药剂联合。9.一种药学组合物，其包含权利要求1-7中任一项的协同组合和药学上可接受的载体。10.一种产品，其包含均为权利要求1所限定的式I化合物和式II或式IIa化合物，作为用于在HCV治疗中同时、单独或序贯使用的联合制剂。11.权利要求1-8中任一项所限定的组合在预防和治疗HCV感染或其相关疾病中的用途。全文摘要本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的协同组合。文档编号A61K31/7056GK102164602SQ200980137376 公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月18日专利技术者O·伦茨, T-I·林 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种协同组合，其包含式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐：和式ＩＩ化合物或其药学上可接受的盐：或者其酯前药或酯前药的药学上可接受的盐，所述酯前药可由式ＩＩａ表示：其中，Ｒ１为氢，Ｒ２为Ｃ１－１８烷基－ＣＯ－；或Ｒ２为氢，Ｒ１为Ｃ１－１８烷基－ＣＯ－；或Ｒ１和Ｒ２均为Ｃ１－１８烷基－ＣＯ－。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TI·林，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔詹森药品公司，
类型：发明
国别省市：US