包含合成佐剂的疫苗组合物制造技术

基于合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂（ＧＬＡ）的有益免疫学佐剂特性的发现，本申请公开了包括用于诱导或增强免疫应答的疫苗和药物组合物的组合物和方法，所述合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂以基本上同质的形式提供。化学定义的合成的ＧＬＡ提供了批次之间一致的疫苗组分而没有沾染物或活性的波动，该波动损害天然产物佐剂。还提供了包括抗原、钟样受体（ＴＬＲ）激动剂、辅佐剂和诸如药物载体的载体中的一种或多种以及ＧＬＡ的疫苗和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物和疫苗组合物领域。更具体地，本文描述的实施方案涉及药物 和疫苗组合物，以及相关的预防和治疗方法，其中所述组合物包含吡喃葡萄糖基脂佐剂 (glucopyranosyl lipid adjuvant, GLA)。相关领域描述高级生物体的免疫系统被表征为区分外源物质(或“非己”物质)和亲近的或“自 身”组分，这使得外源物质引发免疫应答而“自身”组分被忽略或耐受。免疫应答传统上被 表征为体液应答或细胞介导的应答，其中在体液应答中由称为浆细胞的分化的B淋巴细胞 产生抗原特异性抗体，在细胞介导的应答中不同类型的T淋巴细胞作用通过多种机制清除 抗原。例如，能识别特异性抗原的CD4+辅助T细胞可以通过释放诸如细胞因子的可溶性的 介质募集免疫系统的其它细胞来作出应答以参与免疫应答。同样，也能识别特异性抗原的 CD8+细胞毒T细胞可以通过结合到携带抗原的细胞或颗粒并破坏或损伤所述细胞或颗粒 来作出应答。通常为诱导宿主理想的免疫应答，提供根据多种不同制剂的某些疫苗，这在免 疫学领域是已知的。通过给予宿主疫苗来引发特异性免疫应答的几种策略包括用诸如病毒、细菌或某 些真核病原体的热灭活的或者活的减毒的感染性病原体进行免疫；用能够指导遗传物质表 达的无毒力转染原进行免疫，其中所述遗传物质编码免疫应答所针对的一种或多种抗原； 以及用包含来自特定病原体的分离的免疫原(诸如蛋白)的亚单位疫苗进行免疫，以产生 针对所述病原体的免疫。(参见，例如，Liu，1998 Nature Medicine 4(5suppl.) :515.)对 于某些抗原，可有一种或多种类型的理想免疫，这些方法中没有一种对所述免疫特别有效， 包括疫苗的开发，所述疫苗在免疫学上保护宿主抗人免疫缺陷病毒或其它感染性病原体、 癌症、自体免疫疾病或其它临床病症中是有效的。长期认为肠细菌脂多糖(LPQ是免疫系统的有效刺激物，尽管它在佐剂中的使用已经由于其毒性效应被缩减。LPS的无毒衍生物，单磷酰脂质A(MPL)已被Ribi等(1986， Immunology and lmmunopharmacology of Bacterial Endotoxins ( ΜΜΡ^ΜΜ ^^&'Ψ 和免疫药物学)，Plenum Pub 1. Corp.，NY, p407_419)描述，所述单磷酰脂质A是通过从葡 糖胺的还原端移除核心糖基团和磷酸产生的。MPL的另一种去毒形式是从二糖骨架的3-位去除酰基链后得到，其被称为3-0-脱 酰基单磷酰脂质A(3D-MPL)。它可以通过GB 2122204B中教导的方法来纯化和制备，GB 2122204B参考文献也公开了双磷酰脂质A和其3-0-脱酰基变体的制备。例如，已经以具有 直径小于0.2 μ m的小粒度的乳剂的形式制备了 3D-MPL，且其制备方法在WO 9V21292中被 公开。包含单磷脂酰脂质A和表面活性剂的水制剂已在W09843670A2中被描述。可以从细菌来源中纯化和加工欲被配制在佐剂组合物中的细菌脂多糖来源的佐 剂，或可选择地，它们可以是合成的。例如，在Ribi等，1986(上述)中描述了纯化的单磷酰 脂质A，在GB 2220211和美国专利第4，912，094号中描述了衍生自沙门氏菌属(Salmonella sp.)的3-0-脱酰基单磷酰脂质A或3-0-脱酰基双磷酰脂质A。3D-MPL和β (1-6) 二糖 葡糖胺以及其它纯化的和合成的脂多糖已被描述(W0 98/01139 ；美国专利第6，005, 099号 和 EP O 729 473 Bi, Hilgers et al.，1986 Int. Arch. Allergy Immunol. ,79(4) :392-6; Hilgers et at. , 1987, Immunology, 60 (1) ；141-6;和 EP O 549 074 Bi)。3D-MPL和来自智 利皂荚树(Quillaja Saponaria Molina)树皮的皂苷佐剂的组合物在EP 0761231B中被描 述。WO 95/17210公开了佐剂乳化系统，其基于与免疫刺激物QS21配制的鲨烯、α-生育酚 和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN -80)，任选地包括3D-MPL。尽管这种组合物易得到， 但使用来自天然产物的佐剂伴随着高生产成本、批次之间的不一致、大规模生产的困难，以 及杂质在任何给定的制剂的组合构成中存在的不确定性。很明显，对改良的疫苗存在需要，特别是对有益地包含高纯度、化学定义的佐剂组 分的疫苗存在需要，所述疫苗显示了不同批次之间的一致性，可以被以工业规模有效制备 而不引入不必要的或结构不确定的沾染物。本专利技术提供了用于这种疫苗的组合物和方法， 并提供了其它相关的优势。专利技术简述本专利技术在其几个实施方案中涉及组合物和方法，所述组合物和方法有利地使用了 合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)作为佐剂和疫苗组分。依照本文描述的本专利技术的一个实 施方案，提供了包含抗原和吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含(a)抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和钟样受 体(toll-like receptor, TLR)激动剂的疫苗组合物，其中在某些另外的实施方案中，所述 TLR激动剂选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞(poly I:C)、CpG、3M003、鞭毛蛋白、真核核糖体延长 和起始因子^i(LeIF)的利什曼虫(Leishmania)同源体以及单链RNA。在另一个实施方案 中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和选自皂苷和皂苷类似物的至少一种辅 佐剂的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和 载体的疫苗组合物，所述载体包含油和ISC0MATRIX 的至少一种。在另一个实施方案中，提 供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)以及下述的一种或多种的疫苗组合物(i)至少 一种辅佐剂，( )至少一种TLR激动剂，(iii)至少一种咪唑并喹啉(imidazoquinoline) 免疫应答调节剂，以及(iv)至少一种双茎环免疫调节剂(dSLIM)。在某些另外的实施方案中，(i)所述辅佐剂当存在时选自明矾、植物碱和去垢剂，其中所述植物碱选自番茄 素，且所述去垢剂选自皂苷、聚山梨醇酯80、司盘85(Span 85)和硬脂酰酪氨酸(Stearyl tyrosine) ； (ii)所述TLR激动剂当存在时选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞、CpG、3M003、鞭毛 蛋白、真核核糖体延长和起始因子4a(LeIF)的利什曼虫同源体；以及(iii)所述咪唑并喹 啉免疫应答调节剂当存在时选自雷西莫特(resiquimod) (R848)、咪喹莫特(imiquimod)和 噶德莫特(gardiquimod)。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂 (GLA)、以及辅佐剂和药学上可接受载体中至少一种的疫苗组合物，其中所述辅佐剂选自 细胞因子、去垢剂和嵌段共聚物或生物可降解聚合物，且所述药学上可接受的载体包含选 自如下的载体磷酸钙、水包油型乳剂、油包水型乳剂、脂质体、新体(novasome)、非离子表 面活性剂囊泡(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．治疗季节性鼻炎的方法，包括给予需要治疗的个体包含药学上可接受的载体和ＧＬＡ的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·G·里德，
申请(专利权)人：传染性疾病研究院，
类型：发明
国别省市：US