３，４－二芳基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑－１－甲脒衍生物的合成制造技术

本发明专利技术涉及３，４－二芳基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑－１－甲脒衍生物的新型化学途径，其中已知３，４－二芳基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑－１－甲脒衍生物为有效的大麻－ＣＢ１受体拮抗剂，并且本发明专利技术还涉及这些化合物的新型中间体。所述的合成途径在未使用腐蚀性试剂的条件下会得到比所报道的那些途径高很多的产率。所述的方法涉及式（Ｉ）所示化合物的制备，其中所述的式（Ｉ）所示的化合物如下：其中所述的符号具有在说明书中给出的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,4- 二芳基-4,5- 二氢_(1 H)-吡唑-1-甲脒衍生物的合成本专利技术涉及有机化学，具体涉及用于制备3，4_ 二芳基-4，5- 二氢-(IH)-吡 唑-1-甲脒衍生物的方法，其中已知3，4- 二芳基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒衍生物 为有效的大麻-CB1受体拮抗剂。本专利技术还涉及这些化合物的新型中间体。
技术介绍
化合物A和B为代表了大麻-CB1受体拮抗剂的3，4- 二芳基_4，5_ 二氢-(IH)-吡 唑-1-甲脒衍生物,其在WO 01/70700和WO 03/026648中公开。权利要求1.制备式(I)所示化合物的方法2.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1和&独立地选 自(Cu)-烷基、三氟甲基或卤素；m和η独立地为0或1 ;R3为分支的或线性的(C1J-烷基； R4表示未被取代的苯基、或者被1个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自=(CV3)-烷 基、三氟甲基或卤素；或者&表示包含1个或2个环状杂原子的单环杂-(C5,)-烷基，其中 所述的杂原子选自N、0和S，或者R4表示4，4- 二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基或4-(三 氟-甲基)哌啶-ι-基基团。3.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1和&为卤素； m和η独立地为0或1 ;R3为甲基；R4表示未被取代的苯基、或者被1个卤原子取代的苯基， 或者R4表示哌啶-1-基或4，4- 二氟哌啶-1-基基团。4.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1为4-C1；m为 l，n为0 ;R3为甲基；而R4选自4-氯苯基、哌啶-1-基和4，4-二氟哌啶-1-基。5.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物6.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物7.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物8.式(III)或(IIIa)所示的化合物，以及任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、 N-氧化物及盐，这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物9.式(IV)所示的化合物，以及任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、N-氧化物 及盐，这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物其中10.权利要求8所要求保护的式(III)或(IIIa)所示的化合物，或任何所述化合物的 互变异构体、立体异构体、N-氧化物或盐，所述的化合物为光学活性对映体。11.权利要求10所要求保护的式(IV)所示的化合物，或任何所述化合物的互变异构 体、立体异构体、N-氧化物或盐，所述的化合物为光学活性对映体。全文摘要本专利技术涉及3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的新型化学途径，其中已知3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物为有效的大麻-CB1受体拮抗剂，并且本专利技术还涉及这些化合物的新型中间体。所述的合成途径在未使用腐蚀性试剂的条件下会得到比所报道的那些途径高很多的产率。所述的方法涉及式(I)所示化合物的制备，其中所述的式(I)所示的化合物如下其中所述的符号具有在说明书中给出的含义。文档编号C07D401/12GK102089284SQ200980127187 公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年8月1日专利技术者H·J·桑德斯, J·H·M·兰格, J·范希南 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）所示化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自：（Ｃ↓［１－３］）－烷基或（Ｃ↓［１－３］）－烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，－ｍ和ｎ独立地为０、１或２，－Ｒ↓［３］为分支的或线性的（Ｃ↓［１－８］）－烷基或（Ｃ↓［３－８］）－环烷基，－Ｒ↓［４］选自：苯基，噻吩基或吡啶基，这些基团是未被取代的、或者被１或２个取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或者不同，并且选自：（Ｃ↓［１－３］）－烷基或（Ｃ↓［１－３］）－烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或者Ｒ↓［４］表示单环或双环的（Ｃ↓［５－１０］）－烷基或者（Ｃ↓［５－１０］）－烯基基团、或者包含１个或２个环状杂原子或含有环状杂原子部分的单环或双环的杂－（Ｃ↓［５－１０］）－烷基或杂－（Ｃ↓［５－１０］）－烯基基团，其中所述的杂原子选自：Ｎ、Ｏ、Ｓ或ＳＯ↓［２］，并且Ｒ↓［４］基团可以是未被取代的、或者被选自羟基或（Ｃ↓［１－３］）－烷基中的取代基所取代，或者Ｒ↓［４］表示４，４－二氟哌啶－１－基、４－氟哌啶－１－基或４－（三氟－甲基）哌啶－１－基基团；所述的方法包括以下步骤：（ｉ）使式（Ⅱ）所示的３，４－二芳基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑与式Ｒ↓［３］－Ｎ＝Ｃ＝Ｓ所示的烷基异硫氰酸酯或环烷基异硫氰酸酯在（Ｃ↓［１－８］）－醇中，优选在无水乙醇中发生反应，从而得到式（Ⅲ）所示的３，４－二芳基－Ｎ－烷基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑－１－甲眯或３，４－二芳基－Ｎ－环烷基－４，５－二氢－（１Ｈ）－吡唑－１－甲眯，其中式（Ⅱ）如下所示：＊＊＊（Ⅱ）；式（Ⅲ）如下所示：＊＊＊（Ⅲ）；其中在式（Ⅱ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、ｍ和ｎ具有上文给出的含义；在Ｒ↓［３］－Ｎ＝Ｃ＝Ｓ中，Ｒ↓［３］具有上文给出的含义；（ｉｉ）在（Ｃ↓［１－８］）－醇中，优选在甲醇中，使所得的式（Ⅲ）所示的化合物与通式Ｒ↑［ｘ］－Ｌ所示的烷化试剂发生反应，从而得到式（Ⅳ）所示的化合物，其中式（Ⅳ）如下所示：＊＊＊（Ⅳ）其中在通式Ｒ↑［ｘ］－Ｌ中，Ｒ↑［ｘ］表示线性的（Ｃ↓［１－８］）烷基，而Ｌ表示“离去基团”，其优选地选自Ｂｒ、Ｃｌ或Ｉ；（ｉｉｉ）在惰性有机溶剂中，优选在乙腈中，使所得的式（Ⅳ）所示的化合物与式Ｒ↓［４］ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］所示的磺酰胺衍生物发生反应，从而得到式（Ⅰ）所示的化合物，其中在式Ｒ↓［４］ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］中，Ｒ↓［４］具有上文给出的含义；（ｉｖ）由所述的反应混合物中分离出式（Ⅰ）所示的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·M·兰格，
申请(专利权)人：雅培卫生保健产品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：NL