作为S1P调节剂的(硫)吗啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下式(I)的(硫)吗啉衍生物，其中R1选自：氰基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(4-6C)环烯基，(6-8C)二环烷基、(8-10C)二环基团，每个任选地被(1-4C)烷基取代；苯基、联苯基、萘基，每个任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、(2-4C)炔基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基、-NH-CO-(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环取代的苯基，每个取代基任选地被(1-4C)烷基取代；任选地被下述取代基取代的单环杂环：卤素、(1-4C)烷基或任选地被(1-4C)烷基取代的苯基，和任选地被(1-4C)烷基取代的二环杂环；A选自：-CO-O-、-O-CO-、-NH-CO-、-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-O-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C＝C-和-C≡C-；n是1-10的整数；且X与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH、-CO-、-C＝C-和-C≡C-；环结构B任选地含有1个氮原子；R2是H、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基或卤素；且R3是(1-4C)亚烷基-R5，其中所述亚烷基可以被(CH2)2取代形成环丙基部分，或被1个或2个卤素原子取代，或R3是(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R5，其中R5是-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；R4是H或(1-4C)烷基；R6是一个或多个独立地选自下述的取代基：H、(1-4C)烷基或氧代；W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；条件是，式(I)的衍生物不是2-(4-乙基苯基)-4-吗啉乙醇或4-[4-(2-羟基乙基)-2-吗啉基]苯乙腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，本发明专利技术的化合物具有对S1P受体的亲和力，可以用于治疗、减轻或预防S1P受体介导的疾病和病症

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有对SlP受体的亲和力的新的(硫(thio))吗啉衍生物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗、减轻或预防其中涉及任意SlP受体，或其中涉及通过任意SlP受体调节内源SlP信号传导系统的疾病和病症。
技术介绍
鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一种介导多种细胞应答的生物活性鞘脂，所述细胞应答例如增殖、细胞骨架组构和迁移、贴壁-和紧密连接聚集以及形态发生。SlP可以结合定位于质膜的G蛋白偶联的受体的内皮细胞分化基因家族(EDG受体)的成员。迄今为止， 该家族的5个成员已经被鉴别为不同细胞类型中的SlP受体S1P1 (EDG-I)、S1P2 (EDG-5)、 S1P3(EDG_3)、S1P4(EDG_6)和S1P5 (EDG-8)。SlP可以在许多细胞类型中生成细胞骨架重组，以调节免疫细胞运输、血管体内稳态和中枢神经系统(CNS)和外周器官系统中的细胞交流。已知SlP由血管内皮分泌，以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，并被白蛋白和其它血浆蛋白结合。这会提供在胞外液体中的稳定蓄池和向高亲和力细胞表面受体的有效递送。SlP以低纳摩尔亲和力结合所述5种受体S1P1-5。另外，血小板也含有S1P，且可以局部地释放，以造成例如血管收缩。受体亚型S1P1、S1P2和S1P3广泛地表达，代表心血管系统中的优势受体。此外，SlPl也是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎专门地存在于造血和淋巴样系统中。S1P5主要(尽管非排它地)在中枢神经系统中表达。在小鼠中S1P5的表达似乎局限于少突神经胶质细胞(脑的髓鞘生成细胞)，而在大鼠和人类中，发现了在星形细胞和内皮细胞水平的表达，但是没有发现在少突神经胶质细胞上的表达。SlP受体调节剂是作为激动剂(拮抗剂)在一种或多种SlP受体处发信号的化合物。本专利技术涉及S1P5受体的调节剂、尤其是激动剂，并考虑到不希望的心血管作用和/或免疫调节作用，优选地涉及具有对SlPl和/或S1P3受体的选择性的激动剂。现在已经发现，S1P5激动剂可以用于治疗认知障碍，尤其是年龄有关的认知减退。尽管正在进行开发可以用于治疗年龄有关的认知减退和痴呆的治疗剂的研究，这尚未产生许多成功的候选物。因此，需要具有希望的性质的新的治疗剂。
技术实现思路
现在已经发现，式(I)的(硫)吗啉衍生物显示出对SlP受体的亲和力权利要求1.式⑴的(硫)吗啉衍生物2.如权利要求1所述的化合物，其中所述环结构B是亚苯基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有结构(II)4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3选自-(CH2)2-0H、-CH2-C00H、_(CH 2) 2-C00H、- (CH2) 3—C00H、_CH2-CHCH3_C00H、-CH2-C (CH3) 2-C00H、_CHCH3_CH2_C00H、-CH2-CF2-COOH 、-CO-CH2-COOH, 1，3-亚环丁基-C00H、- (CH2) 2_Ρ03Η2、- (CH2) 3_P03H2、- (CH2) 2_0P03H2、- (CH2) 3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2) 2-四唑-5-基和-(CH2) 3_ 四唑-5-基；且W是-0-或-S-。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、Cl或F ；且R4是H或甲基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A选自-C0-0-、-NH-CO-,-C0-NH、-C =C-、-CCH3-0-和连接基团-Y-(CH2)n-X-,其中 Y 与 Rl 相连，且选自键、_0_、-SO2-、-CH2-O -、-CO-、-C0-0-、-NH-CO-、-C = C-和-C ξ C- ;n是1-7的整数；X与亚苯基/吡啶基相连， 且选自键、-0-、-S-和-NH。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Rl选自氰基，乙炔基，(1-4C)烷基， 环戊基，环己基，环己烯基，6，6_ 二甲基-二环庚-2-基，茚满基，其任选地被甲基取代，联苯基、萘基，苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代氯、氟、溴、(1-4C)烷基、 (2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基和(3-6C)环烷基，被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基、吡唑基或三唑基单取代的苯基，吡唑基、噻唑基、P恶二唑基、噻吩基、四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基，每个基团任选地被下述取代基取代氯、(1-4C)烷基或被(1-4C)烷基取代的苯基，和吲哚基、咪唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基和苯并二Wl烷基，每个基团任选地被(1-4C) 烷基取代。8.如权利要求7所述的化合物，其中Rl选自(1-4C)烷基、环戊基、环己基、吡啶基和苯基，其中最后2个基团任选地被1个或2个独立地选自下述的取代基取代氯、氟、溴、 (1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基。9.如权利要求8所述的化合物，其中Rl选自(1-4C)烷基和二氯苯基。10.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(II)，其中Rl是2，6-二氯苯基;A是连接基团-Y- (CH2)n-X-，其中Y与Rl相连，且是键，η是1，且X与亚苯基相连，且是_0_ ；环结构B是亚苯基；R2是H ;R3是-(CH2) 2-C00H,且R4是H。11.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(II)，其中Rl是(1-4C)烷基；A是连接基团-Y- (CH2)n-X_，其中Y与Rl相连，且是键，η是1_6的整数，且X与亚苯基相连，且是_0_或键；环结构 B 是亚苯基；R2 是H ；R3 选自-(CH2) 2-C00H、-(CH2) 3-C00H、-CH2-CHCH3_C00H、-CH2 -C (CH3) 2-C00H、-CHCH3-CH2-C00H、- (CH2) 2_P03H2、- (CH2) 3_P03H2 和-(CH2) 2_0P03H2 ；且 R4 是 H。12.如权利要求11所述的化合物，其中Rl和-(CH2)n-—起形成直链辛基，X是-0-，且 R3 是-(CH2)2-P03H2。13.如权利要求1所述的化合物，其选自(3- {2--吗啉-4-基}-丙酸，3-{2-吡啶_2_基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸 3- (2- {4- -苯基}-吗啉-4-基)-丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3--丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3- (2- {4- -苯基}-吗啉-4-基)-丙酸， 3- (2- {4--苯基}-吗啉-4-基)-丙酸， 3--丙酸， 3- {2- -吗啉-4-基}-丙酸， 3-{2--吗啉-4-基}-丙酸， 3-{2--吗啉-4-基}_丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3--丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3- {2--吗啉-4-基}-丙酸， 3-(2-{4-巧恶二唑_5_基甲氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，3- {2--吗啉-4-基}-丙酸，3- {2--吗啉-4-基}-丙酸，3- {2-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·I·伊韦玛巴克，H·K·A·C·库伦，H·蒙斯，A·斯托伊特，E·龙肯，E·范德凯姆，J·弗兰克纳，
申请(专利权)人：雅培卫生保健产品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：