制备纳米粒子的方法技术

本发明专利技术公开了一种方法，包括：（ａ）组合（１）至少一种金属阳离子源、（２）至少一种磷酸根阴离子源、（３）至少一种包含至少一个有机部分的有机碱，所述有机部分包含至少约５个碳原子，和（４）至少一种包含至少一个有机部分的有机硅烷，所述有机部分包含至少约６个碳原子；和（ｂ）在所述有机碱和所述有机硅烷存在下，使所述金属阳离子源和所述磷酸根阴离子源反应（例如以形成表面改性的金属磷酸盐纳米粒子）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备金属磷酸盐粒子的方法。
技术介绍
金属磷酸盐(例如，磷酸镁和磷酸钙之类的碱土金属磷酸盐)有着广泛的应用。碱 土金属磷酸盐可用于防锈涂料、阻燃剂、抗酸剂，还可用于制备荧光粒子。磷酸铁在锂离子 电池的阴极材料中得到了应用。磷酸铝、磷酸锰、磷酸钴、磷酸锡和磷酸镍可用于非均相催 化。磷酸锌通常用作防腐保护中的颜料。磷酸锆用作固体酸催化剂。各种镧系元素磷酸盐 可用作荧光和激光材料。然而，磷酸钙类特别有用，因为它们被归为生物相容性材料。磷酸钙类在生理条件 下可溶解，并且所得的溶解产物可很容易被人体吸收。生物相容性磷酸钙类包括羟基磷灰 石(HAP ； )、磷酸二钙(DCP ； )、磷酸三钙(TCP ； )、 磷酸四钙(TTCP Jfe4O(PO4)2])和无定形磷酸钙。在生物相容性磷酸钙类中，羟基磷灰石在生理条件下可更为稳定。因此，羟基磷灰 石已用于重大创伤或手术后的骨修复(例如用于钛和钛合金的涂层中)。另外，羟基磷灰石 也应用到了蛋白质的分离和纯化以及药物递送体系中。其他磷酸钙类已被用作早餐谷类食 物中的饮食补充剂、某些医药制剂中的压片剂、家禽饲料中的添加剂、粉末香料中的抗结块 剂、制备磷酸和肥料的原料、瓷粉和牙粉中的添加剂、抗酸剂和钙补充剂。就这些应用中的某些而言(例如，疫苗佐剂、生物活性分子的芯材或载体、控释基 质、涂层植入材料、蛋白质纯化和牙科应用)，可能期望使用非团聚的磷酸钙纳米粒子。纳米 粒子的优选粒度、形态和/或结晶度根据每种具体应用的性质而有所不同。已用于合成羟基磷灰石纳米粒子的方法有多种，包括化学沉淀法、水热反应法、冷 冻干燥法、溶胶-凝胶成形法、相变法、机械化学合成法、喷雾干燥法、微波烧结法、等离子 体合成法等。羟基磷灰石纳米粒子往往通过这种方法合成首先使含钙离子的盐与含磷酸 根离子的盐的水溶液反应(所谓“湿法”)，然后进行热处理。通过这种方法获得的纳米粒 子通常具有类似针的(针状的)形态，其结晶度视热处理的性质而异。此类针状纳米粒子 可用作涂层植入材料，但其在上述其他一些应用中用途有限或无用途。已经使用各种添加剂来控制羟基磷灰石粒子生长和/或改变羟基磷灰石粒子形 态，但是效果很有限。例如，在上述湿法中使用了聚合物和溶剂的组合来抑制晶体沿一个轴 向生长，但是只有少数方法提供了纵横比减少的粒子或具有球形形态但粒度相对较大的粒 子。采用前体固态反应法、等离子体喷涂法、脉冲激光沉积法和火焰喷雾热分解法已生成不同形态(例如球形或长方形)的羟基磷灰石纳米粒子，但是这些纳米粒子往往以微 米级的纳米粒子团聚体形式存在，在某些应用中的用途很有限。许多研究人员进行了羟基 磷灰石的合成后表面改性，以使粒子解聚。基于表面活性剂的体系也已广泛用于合成羟基磷灰石纳米粒子。例如，已通过乳 液法来制备羟基磷灰石纳米粒子，在该方法中，通过使用表面活性剂在油相中产生反胶束， 然后使胶束内水相中的磷酸根离子与钙离子反应。此类“油包水”反相微乳液法的缺点包 括需使用较大量的油和表面活性剂(导致需要回收利用这些材料，或接受较低的产率)，并 且需要妥善处置不能生物降解的表面活性剂。一般来说，球形羟基磷灰石纳米粒子的合成涉及使用表面活性剂或聚合物来控制 所得粒子的形态和尺寸。但是此类方法提供可再分散干粉(例如可在适当溶剂中再分散而 生成非团聚的纳米粒子分散体的干粉)形式的纳米粒子的能力一般不明显。因此，目前用于制备纳米级磷酸钙粒子的方法具有以下特点它可能会使用昂贵 的起始物(例如，钙醇盐)、可能需要使用表面活性剂、可能很复杂、可能会形成团聚物、可 能使粒子生长缓慢、可能不能充分控制粒度和/或粒子形态、可能无法提供通常优选的粒 度(例如，约1至约50nm的平均原生粒径)、和/或可能无法形成可再分散的纳米粒子。
技术实现思路
因此，我们认识到需要用于制备金属磷酸盐纳米粒子(特别是磷酸钙纳米粒子) 的方法，该方法可最小化或甚至消除粒子团聚，同时使粒子生长至需的原生粒度大小。优 选的方法会是简单的，会是高性价比的，会使得能够控制最终粒度和/或形态、和/或会提 供可再分散纳米粒子。具体地讲，我们认识到需要非常小的纳米粒子(例如具有小于约 20nm的平均原生粒径)，这种纳米粒子具有生物相容性并优选地呈球形形态，并可有效地 应用于(例如)可吸入气溶胶药物递送体系。简而言之，在一个方面，本专利技术提供这样一种方法，其包括(a)组合(优选地在至 少一种溶剂中)(1)至少一种金属阳离子源、(2)至少一种磷酸根阴离子源、(3)至少一种包 含至少一个有机部分的有机碱，其中该有机部分包含至少约5个碳原子，和(4)至少一种包 含至少一个有机部分的有机硅烷，其中该有机部分包含至少约6个碳原子；和(b)在有机碱 和有机硅烷存在下，使金属阳离子源和磷酸根阴离子源反应(例如，以形成表面改性的金 属磷酸盐纳米粒子)。优选地，金属阳离子源是包含至少一种金属阳离子和至少一种能够被 磷酸根阴离子置换的阴离子的金属盐，和/或磷酸根阴离子源选自能够直接提供或在溶解 或分散(例如溶解或分散于水性溶剂或非水溶剂中)、氧化或水解以及它们的组合时提供 磷酸根阴离子的含磷化合物(例如磷酸或有机铵磷酸盐)。现已发现，使用上述包括有机碱和有机硅烷的金属磷酸盐前体，可使得能够制备 大致非团聚的金属磷酸盐纳米粒子。纳米粒子可生长至优选的平均原生粒度(例如约Inm 至约50nm的平均原生粒径)。出乎意料的是，使用包括链相对较长的有机硅烷表面改性剂的前体，可提供可再 分散并优选地呈大致球形形态的纳米粒子。该方法的优选实施例可使得能够通过改变(例 如)反应温度、时间、PH、反应物的选择和/或用量，和/或反应物组合的顺序和/或方式来 控制平均原生粒度和/或粒子形态。5因此，本专利技术的方法尤其有利于制备磷酸钙纳米粒子。该方法可用于提供(例如) 平均原生粒径在约Inm至约20nm范围内的磷酸钙纳米粒子。此种纳米粒子可非常适用于 各种医药、医疗和牙科应用，特别是那些需要或期望相对较小的、可再分散的、生物相容性 的球形形态纳米粒子的应用(例如可吸入气溶胶药物递送体系)。此外，本专利技术的方法相对简单并利用金属磷酸盐前体(例如，金属阳离子源和磷 酸根阴离子源)，这些前体为成本相对较低的起始化合物。因此，在至少优选的实施例中，该 方法可以满足以上提到的本领域对这样的制备金属磷酸盐纳米粒子(特别是磷酸钙纳米 粒子)的简单高性价比方法的需求在使粒子生长至所需的原生粒度的同时，可最小化粒 子团聚，并可提供可再分散的纳米粒子。具体实施例方式在以下详细说明中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的范围、 特定组分的用量的范围等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限可与范围的任何上限 配对。本专利申请中使用的“团聚”是指原生粒子的缔合，该缔合可从相对较弱(例如基于电荷或极性)到相 对较强(例如基于化学键合)；“纳米粒子”是指直径小于IOOnm的粒子；“原生粒度或粒径”是指非缔合的单个纳米粒子的尺寸或直径；“可再分散的”(就纳米粒子而言)是指纳米粒子可从其在水性溶剂或有机溶剂或 它们的组合中的初始分散体中“干制”或沉淀出来(例如通过除去溶剂和/或通过改变溶 剂极性)以形成粉末或润湿沉淀或凝胶，该粉末或润湿沉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，该方法包括：（ａ）组合（１）至少一种金属阳离子源，（２）至少一种磷酸根阴离子源，（３）至少一种包含至少一个有机部分的有机碱，所述有机部分包含至少５个碳原子，和（４）至少一种包含至少一个有机部分的有机硅烷，所述有机部分包含至少６个碳原子；和（ｂ）在所述有机碱和所述有机硅烷存在下，使所述金属阳离子源与所述磷酸根阴离子源进行反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼拉吉·沙拉玛，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US