本发明专利技术提供一种（R）-2-氯-1-（3-氯苯基）乙醇的制备方法。该方法以（R,S）-2-氯-1-（3-氯苯基）乙醇为原料，醋酸乙烯酯为酰化剂，在甲基叔丁基醚溶剂中，利用固定化脂肪酶LipozymeTLIM催化对映选择性酰化，采用二次拆分策略制备（R）-2-氯-1-（3-氯苯基）乙醇，收率48%，ee99%。本发明专利技术提出的方法具有反应条件温和，收率和光学纯度高，环境友好的特点，适合高光学纯度（R）-2-氯-1-（3-氯苯基）乙醇的规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物制备方法，尤其涉及一种O )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇的制备方法，特别是一种制备高光学纯度O ) -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇的生物酶拆分方法。
技术介绍
0 )-2_氯-1- (3-氯苯基)乙醇是许多正在研发或已上市的β3_肾上腺素受体激动剂的重要中间体。例如，Sanofi-Aventis公司研发的SR58611，化学名称为 乙酸乙酯， 目前处于III期临床研究。II期临床研究表明，SR58611在抗抑郁、抗肥胖、抗糖尿病、心血管舒张、胃肠道解痉和抗炎以及尿道解痉方面有显著疗效。GSK公司研发的β 3-肾上腺素受体激动剂Solabegron，已处于临床研究II期，主要用于治疗抑郁症。CL药物公司的β 3-肾上腺素受体激动剂CL 316，243主要用于治疗糖尿病，Ajinomoto公司的AJ-9677主要用于抗肥胖和抗抑郁等。已报道的(7 )-2_氯-1- (3-氯苯基)乙醇的制备方法主要为生物还原法。Hamada 等(Biotechnol. Lett. , 2001, 23，1603-1606)报道了 feoiricA腫腫丙酮粉催化还原2-氯-1- (3-氯苯基)乙酮制备0 )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇，收率94%， ee98%。居年丰等(CN101302552)报道以粪产碱杆菌 U/ca/i^wes Aaeca/is ATCC 15554) 细胞催化还原2-氯-1- (3-氯苯基)乙酮制备0 )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇，底物浓度为 9. 5-26. 5g/L，收率 99%，ee99. 8%。林晖等(J. Mol. Catal. B: Enzymatic, 2009， 57，1-5)采用 feccAarofflj^es cerevisiae CGMCC2. 396 细胞催化还原 2-氯 (3_ 氯苯基)乙酮制备0 )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇，收率92%，ee>99%。尽管生物还原法底物转化率和产物光学纯度较高，但涉及羰基还原酶产生菌株的发酵，底物浓度很低，不适合 0 ) -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇的规模化制备。生物拆分法可能是一个规模化制备0 )-2_氯-1- (3-氯苯基)乙醇的有效途径。Tanaka 等(Tetrahedron =Asymmetry, 1998，9，3275-3282)报道了一个制备 0 )-3-氯-环氧苯乙烷的方法。3-氯乙基苯溴化为0ζΛ-1，2-二溴-1- (3-氯苯基) 乙烷，然后水解为Λ-2-溴-1- (3-氯苯基)乙醇，以丙酸酐为酰化剂下，利用脂肪酶Lipase QL催化(Λ -对映体酰化，0 ) _2_溴(3_氯苯基)乙醇收率33%，ee97%, ⑶-2-溴-1- (3-氯苯基)乙醇丙酯收率48%，ee75%。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备0 )-2_氯-1- (3-氯苯基)乙醇的方法，所述方法为生物酶拆分法，该方法包括以(见Λ-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇为原料，在酰化剂存在下，在有机溶剂中采用脂肪酶为生物催化剂拆分制备O )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇，所得O ) -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇采用上述拆分条件进行二次拆分。酯化剂选自醋酸乙烯酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯任一种，优选酯化剂为醋酸乙烯酯， 醋酸乙烯酯与0 ，Λ-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇的摩尔比为2:1 1:3。脂肪酶为固定化脂肪酶，选自Novozyme 435, Lipozyme TL IM任一种，优选脂肪酶为Lipozyme TL IM, Lipozyme TL IM与0 ，S) _2_氯(3_氯苯基)乙醇的质量比为 1:4 1 :20。有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、异辛烷、正己烷任一种，优选有机溶剂为甲基叔丁基醚。拆分反应温度为25 50°C，反应时间为4 96h.该方法中生物催化剂为市售固定化脂肪酶Lipozyme TL IM，勿需发酵制备， 可重复使用多次，节约过程成本；Lipozyme TL IM具有高度的对映选择性，通过 、R，S^ -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇中(Λ -对映体的酰化以及0 ) -2-氯-1-(3-氯苯基) 乙醇的手性纯化，0 )-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇采用二次拆分，ee从80%提高到99%，收率达到45%，该方法反应条件温和，收率和光学纯度高，环境友好，适合0 )-2_氯-1- (3-氯苯基)乙醇的规模化生产。具体实施例方式实施例1(《Λ-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇制备在100 ml三颈瓶中加入2-氯-1- (3-氯苯基)乙酮18. 9g (0. 1 mol)，四氢呋喃100 ml，在冰水浴中冷却5 min，加入硼氢化钠(1. lg，0. 03 mol)，反应30 min，转入室温继续反应2 h，用乙醚萃取(3X50 ml)，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得(《氯-1-(3-氯苯基)乙醇黄色液体 18. 7g，收率 98%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2. 70 (s, 1H)，3. 61 (dd, 1H, J 11. 3 Hz and 8.6 Hz), 3. 74 (dd, 1H, J 11. 3 Hz and 3.5 Hz), 4. 90 (dd, 1H, J= 8. 6 Hz and 3. 5 Hz)，7. 24-7. 32 (m, 3H)，7. 40 (s, 1H)。 (R，S) -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇拆分在250 ml三角瓶中加入Οζ Λ-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇8g (0. 042mol)，Lipozyme TL IM 2 g，醋酸乙烯酯7. 3g (0. 084mol)，甲基叔丁基醚200 ml，在40 °C下摇床(160 r/ min)反应48 h。反应完成后，过滤去除酶，得到滤液，减压蒸除溶剂获得产物，浓缩后残余物采用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=30 1，V/V)分离得到(Λ-1-2-氯-(3-氯苯基)乙醇乙酯3. 9g，收率40%, ee>99%,⑷-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇4. 7 g,收率59%，ee 80%。 O ) -2-氯-1- (3-氯苯基乙醇)手性纯化(二次拆分)在250 ml三角瓶中加入上述步骤中得到的O )-2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇4. 7 g (ee80%), Lipozyme TL IM 1.2 g，醋酸乙烯酯 4. 3g (0. 049mol)，甲基叔丁基醚 120 ml，在 40 °C摇床(160 r/min)反应M h。反应完成后，过滤去除酶，得到滤液，减压蒸除溶剂获得产物，浓缩后残余物采用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=30 1, V/V)分离得到黄色液体 O ) -2-氯-1- (3-氯苯基)乙醇 3. 8 g,收率 48%，ee 99. 3%。D22= -43. 4 (c 0. 9972， CHCl3) O1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2. 56 (s, 1H)，3. 60 (dd, 1H, J 11. 3 Hz and 8.6 Hz), 3. 71 (dd, 1H, J本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种制备（Ｒ）－２－氯－１－（３－氯苯基）乙醇的方法，其特征在于：所述方法为生物酶拆分法，该方法包括以（Ｒ，Ｓ）－２－氯－１－（３－氯苯基）乙醇为原料，在酰化剂存在下，在有机溶剂中采用脂肪酶为生物催化剂拆分制备（Ｒ）－２－氯－１－（３－氯苯基）乙醇，所得（Ｒ）－２－氯－１－（３－氯苯基）乙醇采用上述拆分条件进行二次拆分。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：夏仕文，方国兰，
申请(专利权)人：重庆惠健生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：85
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