改善粒度的反应结晶方法技术

本发明专利技术提供了一种采用含有能够产生具有所需粒度特征的产物的反应物的撞击液体喷射物流，同时进行产物的化学反应和控制结晶的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及在控制粒度的结晶过程中同时合成化合物和分离产物的方法。US5314506，列为本文参考文献，提供了一种方法，它包括在连续结晶过程中撞击喷射物流以获得流体的高强度微观混合从而在成核作用开始前形成均匀组合物。该方法能够直接结晶高纯度和稳定性的高表面积微粒。粒度可通过改变通过喷嘴的溶液的浓度、溶液的温度和速率控制，用该方法能够制备5-1000微米的化合物。WO00/44468，列为本文参考文献，描述了结晶亚微米尺寸微粒的装置和方法，它引入了用撞击喷嘴的声处理探针。使用选择性地带有声处理探针的撞击喷嘴装置以获得高强度混合，并与化学反应联合以提供结晶物质的控制粒度的新化合物的方法是新的。专利技术概述本专利技术提供了制备和结晶药物化合物或它们的中间体的方法，它直接产生具有大大改善的稳定性和纯度的高表面积最终产物结晶，从而不需要随后的高强度研磨以满足生物利用度的要求。通过省去研磨的需要，新的喷射方法避免了噪音和粉尘、降低收率损失和节省研磨过程所带来的时间和额外费用的有关问题。它还避免人体接触高效药剂的额外机会或对不稳定化合物的不利效果。用喷射方法得到的小的粒度在单一试验中是一致的，在试验之间是可重复的。重复能力是本方法的贡献，这对一般用于生产小结晶的“逆添加”方法不是通用的。由喷射方法产生的纯的高表面积微粒与使用相同质量和种类的原料化合物经标准缓慢结晶加上研磨方法形成的微粒相比还显示超级的结晶结构。结晶结构的改善导致分解速度的下降，从而对于结晶产物或含有结晶物质的药物组合物有较长的存放期限。本专利技术提供了在连续过程中制备和结晶化合物的方法。更具体地说，本专利技术涉及使用喷射流以获得含有化学反应物的溶剂的高强度微观混合，从而产生化学反应，它在高度超饱和条件下形成反应产物，在连续反应和结晶过程中导致迅速成核作用。成核作用和沉淀可通过利用温度下降对在具体溶剂中所结晶的化合物的溶解性的作用(温度调节)，或通过在溶剂混合物中的化合物的溶解性特征或通过这两种技术的某种组合开始。此外，反应产物将通常是十分不溶解于最终溶剂或溶剂混合物中的。本专利技术的新方法提供高纯度和稳定性的高表面积微粒的直接结晶方法。本专利技术提供了合成和结晶化合物的方法，其包括使第一反应中间体在第一溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流与第二反应中间体在第二溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流接触，所述喷射物流撞击以在使所述第一和第二反应中间体反应产生产物的温度和压力条件下在撞击点产生高湍流；和选择所述第一和第二溶剂从而使所述产物在所述第一和第二溶剂的混合物中具有有限的溶解性；和所述喷射物流撞击在它们的撞击点产生高度湍流，每个喷射物流具有足够的线速度以获得所述溶液的高强度微观混合，使第一和第二反应中间体反应，随后所述产物成核和产生控制粒度的小结晶。另一方面，本专利技术还提供了一种方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是碱性中间体，另一中间体是酸性中间体。另一方面，本专利技术还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是酸。本专利技术还提供一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是碱。另一方面，本专利技术还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和酸化合物。另一方面，本专利技术还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和碱化合物。本专利技术还提供了一种方法，其中所述合成形成或断裂共价键和其中产物或它相应的盐形成结晶。本专利技术还提供一种方法，其中所述第一溶液是药物盐形式的溶液和所述第二溶液是含有酸或碱的溶液。例如，Voriconazole樟脑磺酸盐溶液可与乙酸钠溶液反应产生具有控制粒度的Voriconazole游离碱，该反应被认为产生游离碱或转化为游离碱。该方法还应用于通过用酸处理药物盐形式以形成游离酸以转化为游离酸。盐形式包括，但不限于，那些含有阴离子，例如盐酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、D或L乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、硫酸盐、D或L酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐和阳离子，例如钙、钾、钠和乙二胺的化合物。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中形成的所述化合物是可药用的盐形式，即与选自盐酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、D或L乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D或L酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐的阴离子和选自钙、钾、钠的阳离子和乙二胺形成的盐。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中形成的所述化合物是Ziprasidone盐酸盐单水合物。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中一种反应中间体是Ziprasidone游离碱，另一反应中间体是含水盐酸溶液。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中形成的所述产物是Voriconazole游离碱。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中碱性中间体选自，但不限于，乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述酸性中间体是VoriconazoleR-(-)-樟脑磺酸盐。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中结晶的化合物是5，8，14-三氮杂四环-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸盐。此外，本专利技术涉及一种方法，其中第一反应中间体是5，8，14-三氮杂四环-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱，和第二反应中间体是L-酒石酸盐。另一方面，本专利技术提供一种方法，其中所需产物是具有控制尺寸的结晶聚集体。另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中喷射物流的线速度是至少5m/sec。在另一方面，本专利技术提供了一种方法，其中所述产物被溶剂化。另一方面，本专利技术提供了一种与撞击喷射一起的声处理探针以获得高强度微观混合。附图的详细描述选择本专利技术的一项实施方案用于说明和描述，它示于构成说明书一部分的附图中，其中附图说明图1是显示结晶产生系统的示意图，它包括喷射室3、输送管线4、搅拌容器5、搅拌装置6和两种液体1和2进入系统的入口点。在喷雾室中微观混合后，物料如图1中所示离开喷射室，直接或经输送管线4输入搅拌容器5，在适当陈化时间后，产物悬浮液如箭头A所示流出该容器。在另一示于图2的实施方案中，两种液体11和12直接进入含有溶剂或反溶剂的液体的搅拌容器13中，其中喷嘴16喷射液体喷射物流，它在推进器15的流出物流附近撞击和微观混合。专利技术的详细描述本专利技术的新方法包括在结晶过程中使用喷嘴以产生液体喷射物流，从而获得高强度微观混合和在成核之前液体的反应。两个或多个喷嘴可用于微观混合两种或多种液体。优选两个喷嘴用于微观混合两种液体。当使用两个喷嘴时，优选两个撞击喷射物流应基本上径向相对，即从顶部看它们将相互在或接近180度角度。图1显示本专利技术的一项实施方案，其中采用两个喷嘴；液体1和2进入发生微观混合的喷射室。不管所使用的喷嘴的数目，喷嘴应被设置使得它们喷射的液体物流将在喷射室内或直接在搅拌容器中撞击。液体喷射必须撞击以产生中间体高度湍流撞击，同心或会聚的喷嘴通常产生不足以获得所需微观混合的湍流。当在一个喷射室中使用两个喷嘴时，如图1中所示，两个喷嘴优选排列使得它们基本上是径向彼此相对的，它们的外端直接彼此相对，即从顶部看两个喷射将相互在或接近180度角度。优选每个喷射出口喷嘴可具有稍微向下的角度，从水平位置约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成和结晶化合物的方法，其包括使第一反应中间体在第一溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流与第二反应中间体在第二溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流接触，所述喷射物流撞击以在使所述第一和第二反应中间体反应产生产物的温度和压力条件下在撞击点产生高湍流；和选择所述第一和第二溶剂从而使所述产物在所述第一和第二溶剂的混合物中具有有限的溶解性；和所述喷射物流撞击在它们的撞击点产生高度湍流，每个喷射物流具有足够的线速度以获得所述溶液的高强度微观混合，使第一和第二反应中间体反应，随后所述 产物成核和产生控制粒度的小结晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维JA恩迪，托马斯C克劳福德，尼尔P韦斯顿，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]