产生微粒用的转子-定子设备和方法技术

本发明专利技术涉及使用高强度在线转子－定子设备通过抗溶剂、化学反应剂、盐析或快速冷却的淀析和结晶来产生精细微粒。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及使用高强度、在线转子-定子设备通过淀析或结晶来产生精细微粒的技术。
技术介绍
很多用途都要用到精细微粒的生产，如口服的、经皮的、注射的或吸入的药剂、生物药剂，营养药(nutraceuticals)，诊断剂，农用化学品，颜料，食品成分，食品配方，饮料，精细化学品，化妆品，电子材料，无机矿物和金属。但时下流行的淀析和结晶技术很少能可靠地生产出大小分布范围窄的精细晶粒，通常需要进行后处理如碾磨、粉碎、或研磨，来将结晶微粒减小到所需大小和分布范围。而碾磨、研磨、和粉碎各有其限度，包括研磨工具对产品的污染、研磨时热敏材料的变质。某些固体的缺乏脆性(如大多数聚合物、蛋白质、聚糖等)。由于暴露在大气中、长时间的处理和高能量的消耗而导致的化学变质。因此，最好能制出精细微粒(大约为10μm或更小)，特别是在亚微米和纳米大小的范围内，这些微粒具有一致的和可控的物理判据。包括微粒的大小和形状、结晶相的质量、化学纯度、及提高的输送和流态化性能，而可不需进一步将产品碾磨、研磨或粉碎。特别是药物领域现在明确需要有一种能大规模生产亚微米和纳米微粒的设备及/或方法。在药物领域，高的生物有效率和短的溶解时间是所产终端产品需要有的并且通常是必需有的属性。但大部分小分子药物不能在水中或气态流体中很好溶解。因此，为了增加溶解率和生物有效率，它们需要被缩小微粒的大小以便增加表面面积。传统的成批(或连续)结晶过程，如果加以修改使能具有高的过饱和环境以便产生具有表面面积高的细微大小的晶粒，会造成大小分布的范围宽和生成晶粒的质量差的缺点。传统的批量生产方法不能提供高质量的晶粒，因为这种方法只是使溶液在储罐内再循环，而溶液可能流动通过也可能不流动通过剪切区。因此，产品具有低的纯度、高的松脆性、降低的稳定性和不合适的生物有效率，除非进一步处理。为了使生产出的产品具有提高的纯度和较稳定的晶粒结构，曾经采用过缓慢结晶的技术。但较缓慢的结晶方法会减少结晶设备的生产率并生产出大而表面面积低的微粒，需要在随后进行高强度碾磨。目前，药剂复合物通常需要在结晶后碾磨以资增加微粒的表面面积，从而增加生物有效率。但由于上述理由，在生产精细微粒时，在结晶后碾磨是一个不合适的步骤。这样，在目前流行的结晶工艺中还没有一个工艺能够大规模地生产出具有高表面面积、高化学纯度和高稳定性的终端产品而不在结晶后碾磨的。有一种结晶方法使用到冲击射流喷嘴，其时两个射流喷嘴被这样定位使从每一个射流喷嘴喷出的射流在喷出射流的两个喷嘴之间的中途相交。其中一股射流含有溶解在溶剂内的药物，而另一股射流含有抗溶剂。这种结晶过程被构造形式用来产生十分精细的微粒(例如约为10μm及以下)；但要使用这种过程有几个困难和限制。首先，在冲击射流设备内部的混合能量是由两股冲击液流的速度来控制的。这样的高速度实际上只有在低生产率的条件下才能达到，其时使用的是口径非常细小的射流。由于随着射流直径的增加，液流的线速度(一维)与其容积流率(三维)并不按直线比例变化，在产品的流率超过每小时几公斤时按比例扩大冲击射流设备的规模通常是不成功的。因此，冲击射流喷嘴只适宜在低生产率的条件下喷射极其精细的液流。其次，要对准这些冲击射流并保持对准状态是非常困难的。再者，如果增大射流的直径使适应生产率的增加，在混合时能量的消耗不好控制，这会使按比例扩大规模复杂或不能成功。第三，用来产生结晶微粒的冲击射流设备的各个部件容易堵塞，不仅堵塞结晶微粒，也堵塞外来材料。最后，虽然冲击射流结晶方法能用来生产大小约在10μm以下的精细药用物质，但要用这种过程来较大规模地生产精细微粒，需要很多这样的单元，这使它成为一种非常化费的生产方法，另外需要增添操作人员，在批量记录和每批单据的正规要求方面也增加复杂性。因此冲击射流结晶不能作为在较大规模生产精细微粒时的一种在实际上能够替代使用的方法(例如可参阅WO01/14036)。而本专利技术提供一种有效而简单并容易按比例扩大规模的设备和方法可用来产生精细微粒，其中能够实现一个非常高的强度并能在一个极短的滞留时间内加以控制。本专利技术的一个优点是它能使容积较高的方法得到与冲击射流系统所实现的强力混合相当的优点。另一个优点是它不会受到冲击射流那样容易堵塞和要复杂地进行对准的限制。抗溶剂结晶/淀析法，也被称为脱湿或去水法，是一个广泛被论述并在工业上使用的方法，可用来使一种溶解在液体内的物质从该液体中淀析出来。(例如可参阅J.W.Mullin所著“结晶学”，ButterworthHienemann 1992第3版，或D.W.Green和J.O.Maloney主编的“Perry氏化学工程师手册”，McGraw-Hill 1984第6版)。该方法包括将含有抗溶剂的第二种液体加入到含有溶剂和溶解在该溶剂内的物质的第一种液体中。这两种液体可互相混合，并能导致被分解物质的可溶度降低，从而使该被分解物质在混合液内结晶。结果溶解在第一种液体内的物质就可从第一种液体中结晶出来，如果需要，随后便可将它提出。目前，转子-定子混合机偶而被用作正规结晶方法以后的研磨装置。另外，转子-定子混合机曾在结晶单元动作之后，直接或间接被用来分散、磨碎或改变以前所制备晶粒的形状。在本专利技术之前，转子-定子混合机没有被用来进行单一步骤即结晶/淀析过程的一部分，把它用来产生精细(＜10微米)或超精细(亚微米和纳米级大小)微粒，而可不需进一步在结晶/淀析后的研磨步骤内研磨。转子-定子混合机在包括食品工业的许多工业内都被使用。食品项目如混合的牛奶产品、蛋黄酱等都可用这种装置生产。转子-定子混合机为高速的搅拌装置，其中转子部为搅拌叶片，定子部为一具有多孔的容器，通过这些孔材料可流到外壳内，然后从系统流出。定子的尺寸一般都与转子部紧密配合。对转子-定子混合机，对准不成问题，因为生产这种混合机的制造技术已很好建立起来，而进液口、出液口和定子孔可允许比冲击射流大的液流通过。但目前可供的标准转子-定子混合机只有一个供液体进入系统的进液口。这里提供的本专利技术为一转子-定子设备，该设备允许含有不同液体的多股液流转入到其内但不同的液体要到混合机的高剪切区内才能亲密地混合。这样就创造一个环境使成核和晶粒/淀析物的生长能在一个可控的极其短的时间内发生。结果按照本专利技术的方法和设备产生的晶粒/淀析微粒可以比在传统的搅拌罐式结晶器内所得到的产品具有较小的尺寸和较窄的分布范围。本专利技术还有另一个优点是它可被任意选用使含有籽晶或其他微粒的液流能被输送进去，这些其他微粒可被用来一同淀析、进一步生长或覆盖；以及在生产小而表面面积高的微粒时用作液体的载体微粒。这样，本专利技术所提供的结晶或淀析的方法和设备能够可控地产生精细的晶粒/微粒。根据这里论述的特定参数，按照本专利技术的设备和方法还能够控制在结晶/淀析过程中产生的晶粒/微粒的大小和形状。本专利技术还可在线使用，从而能比以前具有的手段更大规模地生产出精细材料。我们确信在结晶/淀析过程中使用在线转子-定子混合机来达到强力的微混合是创举。这种工艺的潜在用途十分广泛，例如利用本专利技术制成的微粒可生产的产品包括药剂、营养品、诊断剂、农用化学品、颜料、食品成分、食品配方、化学品、化妆品、电子材料、无机矿物和金属。专利技术概述本文请求保护的是一种转子-定子设本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶／淀析设备包括：一个具有至少一第一空腔的壳体；一个具有多个孔眼、一个内壁部和一个外壁部的定子，其中该定子安置在第一空腔内；一个转子，其中该转子被连接到一个可旋转地安装的驱动轴上并被包含在一转子扫过容积内；至少两个输入管，其中该至少两个输入管将至少两股液流引入到该转子扫过容积内；至少一个入口；和一个输出孔。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RV卡拉布雷斯，SM达尔兹尔，EHJC戈梅伦，T弗里德曼，
申请(专利权)人：纳幕尔杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]