本发明专利技术涉及一种周效磺胺的制备方法，其依次包括：(1)、使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)、氯化反应；(4)、缩合反应；(5)、甲氧化反应，其中严格控制步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的纯度，并进一步控制步骤(2)环合物以无水羟基钠盐形式存在；在步骤(3)中，不使用包括N，N-二甲基苯胺在内的任何催化剂。在步骤(5)中，采用固体氢氧化钠取代甲醇钠溶液。本发明专利技术易操作，产品质量好，生产成本大幅降低，具有显著的经济效益和环保效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磺胺类药物制备
，特别涉及。
技术介绍
周效磺胺，化学名为4_(对氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，结构式如下权利要求1.，其包括依次进行的下述步骤(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；(3)、使步骤( 所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步骤C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成 4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步骤(4)所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶发生甲氧化反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步骤(1)中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度低于65°C的温度下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；步骤O)反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0. 5%以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92%以上；步骤⑶中，使步骤⑵所得环合物与三氯氧磷在温度70°C 120°C下回流，保温反应 0.5小时以上，生成所述的4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；步骤(5)中，将甲醇放入反应釜中，进冷却水，投入固体氢氧化钠，搅拌，体系温度控制在65°C以下，投入4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，将体系温度缓慢升温至 65°C 75°C，保温反应0. 5小时以上，结束反应。2.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(1)中，生成 3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应的实施过程为向干燥的反应釜中加入甲氧基乙酸甲酯和过量草酸二乙酯，在搅拌条件下，将固体乙醇钠投入反应釜内，并控制反应液温度不超过65°C，再在温度45 65°C下保温反应0. 5小时以上。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于步骤(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应结束后，将反应液先用无水的有机溶剂稀释，后用无机酸的水溶液调节PH为1 2，静置，分层，其中有机溶剂层回收有机溶剂后，在温度 175 200°C下，常压保温2 5小时进行脱羰。4.根据权利要求3所述的，其特征在于通过将稀释的反应液冷却至15°C以下，加入到已冷却至10°C以下的由水、无机酸和三氯乙烯组成的混合液中来进行所述PH的调节。5.根据权利要求4所述的，其特征在于所述稀释用的有机溶剂为三氯乙烯，通过常压蒸馏回收三氯乙烯。6.根据权利要求1或2所述的，其特征在于步骤O)中所述反应的实施过程如下在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65°C 72°C之间， 保温回流0. 5小时以上，结束反应。7.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(3)中，反应结束后，减压回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯进行稀释，然后将稀释液加入到75°C以下的水中，搅拌，静置分层，重复多次，合并三氯乙烯的提取液，调节PH至6 7，静置分去水层， 将料液放入蒸馏锅中蒸馏回收三氯乙烯，再减压回收至无三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶剂残留小于1 %。8.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(5)中，反应结束后，常压回收无水甲醇至不出，再减压回收至不出甲醇，加水，继续回收有水甲醇至澄清， 将料液脱色，然后在65°C 10(TC下调节pH至4. 5 6，脱水，洗涤获得4_(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶粗品。9.根据权利要求8所述的，其特征在于步骤(5)中，在料液脱色之前，将料液的PH预调为9. 5 10. 5。10.根据权利要求8所述的，其特征在于所述制备方法还包括采用钙盐法脱色对所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶粗品进行精制的步马聚ο全文摘要本专利技术涉及，其依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)、氯化反应；(4)、缩合反应；(5)、甲氧化反应，其中严格控制步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的纯度，并进一步控制步骤(2)环合物以无水羟基钠盐形式存在；在步骤(3)中，不使用包括N，N-二甲基苯胺在内的任何催化剂。在步骤(5)中，采用固体氢氧化钠取代甲醇钠溶液。本专利技术易操作，产品质量好，生产成本大幅降低，具有显著的经济效益和环保效益。文档编号C07D239/69GK102304095SQ20111028489公开日2012年1月4日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日专利技术者邵香民 申请人:常熟市南湖实业化工有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种周效磺胺的制备方法，其包括依次进行的下述步骤：（１）、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成３－甲氧基－２－氧代丁二酸甲乙酯，并使３－甲氧基－２－氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到２－甲氧基－丙二酸甲乙酯；（２）、使步骤（１）所得２－甲氧基－丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；（３）、使步骤（２）所得环合物与三氯氧磷反应生成４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶；（４）、使步骤（３）所得４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成４－（对氨基苯磺酰胺基）－５－甲氧基－６－氯嘧啶；（５）、使步骤（４）所得４－（对氨基苯磺酰胺基）５－甲氧基－６－氯嘧啶发生甲氧化反应生成４－（对氨基苯磺酰胺基）－５，６－二甲氧基嘧啶，其特征在于：步骤（１）中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成３－甲氧基－２－氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度低于６５℃的温度下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于２－甲氧基－丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于９５％的２－甲氧基－丙二酸甲乙酯；步骤（２）反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在０．５％以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在９２％以上；步骤（３）中，使步骤（２）所得环合物与三氯氧磷在温度７０℃～１２０℃下回流，保温反应０．５小时以上，生成所述的４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶；步骤（５）中，将甲醇放入反应釜中，进冷却水，投入固体氢氧化钠，搅拌，体系温度控制在６５℃以下，投入４－（对氨基苯磺酰胺基）－５－甲氧基－６－氯嘧啶，将体系温度缓慢升温至６５℃～７５℃，保温反应０．５小时以上，结束反应。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邵香民，
申请(专利权)人：常熟市南湖实业化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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