一种中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法技术

本发明专利技术提供了中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法，具体涉及用于血浆扩容剂的化学原料药羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/04精制工艺中的洁净生产方法。细菌内毒素是导致临床输液热原反应的关键毒性物质。羟乙基淀粉原料药细菌内毒素超限，很容易导致制剂最终产品羟乙基淀粉注射液中细菌内毒素超限，不合格率升高。本发明专利技术方法通过洁净条件下的净风喷雾干燥、高温条件下微生物控制、设备在线清洗消毒等必要工艺条件控制，所得最终产品的细菌内毒素指标质量明显优于现行国家药品质量标准。同时提供了原料药不经微过滤直接配制制剂方法的必要条件，有助于制剂不溶性微粒指标的合格，缩短了最终制剂工艺流程，减少污染的机率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及中分子量羟乙基淀粉的生产方法。
技术介绍
血浆扩容剂的主要生理功能是维持正常的血浆胶体渗透压和扩充血浆容量，改善血液动力学、微循环血流、血液流变学及氧供和器官功能。用于救治因大量出血、烧伤或其它外伤引起的休克。理想的血浆扩容剂，可以快速补充丢失的血容量，恢复血液动力学的平衡，恢复正常的微循环血流，改善血液流变学，改善供氧和器官功能，有足够长的血管内停留时间和良好的耐受性，且在体内容易被代谢和排出。目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、葡萄糖、果糖、钠盐、血浆蛋白、白蛋白等药物。1887年，盐溶液首次被用于救治出血性休克，随后，各种盐溶液被广泛用于临床，但过量输入会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿；1915年，明胶溶液第一次被用于临床，但研究发现其扩容作用较弱，不良反应较为严重；1945年，右旋糖酐开始用于临床，虽然扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响；白蛋白临床疗效较好，然而来源有限；羟乙基淀粉(HES)自1962年引入临床以来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂。本类产品的原料高分支支链淀粉来自蜡质玉米，由高分支支链淀粉经酸水解、羟乙基化后制得，属中分子量低取代度羟乙基淀粉。化学名称为聚(氧-2-羟乙基)淀粉， 其通用名为羟乙基淀粉200/0. 5 (Mw为180，000至290，000、MS为0. 43至0. 55)；羟乙基淀粉 130/0. 4 (Mw 为 110，000 至 150，000、MS 为 0. 38 至 0. 45)。化学结构式如图权利要求1.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，包括以下步骤A 对设备在线清洗消毒；B 将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行药用炭脱色；C 将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行微孔过滤；D 将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行超微膜分离；E 将上述步骤后的中分子量羟乙基淀粉水溶液进行净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉；上述各步骤顺序可以是A — B — C — D — E或A — D — B — C — E或A — B — C — DC — E，其中DC表示超微膜分离和微孔过滤同时进行。2.—种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下(a)对设备在线清洗消毒；(b)将羟乙基淀粉含量为5% 15%的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离过程；(c)经超微膜分离后的羟乙基淀粉含量为5% 15%的截流部分经药用炭脱色，得药用炭脱色液；(d)药用炭脱色液再经0.15-0. 8微米的微孔过滤；(e)微孔过滤液经浓缩至羟乙基淀粉含量为15% 40%时，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。3.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下(1)对设备在线清洗消毒；(2)将羟乙基淀粉含量为5% 15%的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色，得药用炭脱色液；(3)药用炭脱色液保持60°C-10(TC，后经0.15-0. 8微米的微孔过滤，得羟乙基淀粉含量为5% 15%的微孔过滤液；(4)将羟乙基淀粉含量为5% 15%的微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，得超微膜分离的截流部分；(5)超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15% 40%的浓缩液，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。4.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下①对设备在线清洗消毒；②将羟乙基淀粉含量为5% 15%的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色， 得药用炭脱色液；③羟乙基淀粉含量为5% 15%药用炭脱色液保持60°C-100°C，经0. 15—0. 8微米的微孔滤芯过滤，得微孔过滤液；④微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，超滤膜分离的同时对超微膜分离截留液进行微孔滤芯过滤；⑤超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15% 40%得浓缩液，净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。5.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉的重均分子量为100，000至500，000。6.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉是羟乙基淀粉130/0. 4或羟乙基淀粉200/0. 5。7.根据权利要求5所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉的重均分子量为110，000至150，000或150，000至300，000。8.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，生产过程加入的溶剂为纯化水或内毒素限度1. 25EU/ml的注射用水。9.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，中分子量羟乙基淀粉粗品溶液在微孔过滤和超滤膜分离时保持60°C -100°C。10.根据权利要求9所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，中分子量羟乙基淀粉粗品溶液在微孔过滤和超滤膜分离时70°C -90°C。全文摘要本专利技术提供了中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法，具体涉及用于血浆扩容剂的化学原料药羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/04精制工艺中的洁净生产方法。细菌内毒素是导致临床输液热原反应的关键毒性物质。羟乙基淀粉原料药细菌内毒素超限，很容易导致制剂最终产品羟乙基淀粉注射液中细菌内毒素超限，不合格率升高。本专利技术方法通过洁净条件下的净风喷雾干燥、高温条件下微生物控制、设备在线清洗消毒等必要工艺条件控制，所得最终产品的细菌内毒素指标质量明显优于现行国家药品质量标准。同时提供了原料药不经微过滤直接配制制剂方法的必要条件，有助于制剂不溶性微粒指标的合格，缩短了最终制剂工艺流程，减少污染的机率。文档编号C08B31/12GK102276742SQ20111022678公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月9日 优先权日2011年8月9日专利技术者万江陵, 周小顺, 岳蓉, 朱吉胜, 李进, 杨祥良, 王芳, 贺容丽, 阮健, 鲁珍娥, 黄邦红 申请人:武汉华科大生命科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，包括以下步骤：Ａ：对设备在线清洗消毒；Ｂ：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行药用炭脱色；Ｃ：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行微孔过滤；Ｄ：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行超微膜分离；Ｅ：将上述步骤后的中分子量羟乙基淀粉水溶液进行净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉；上述各步骤顺序可以是：Ａ→Ｂ→Ｃ→Ｄ→Ｅ或Ａ→Ｄ→Ｂ→Ｃ→Ｅ或Ａ→Ｂ→Ｃ→ＤＣ→Ｅ，其中ＤＣ表示超微膜分离和微孔过滤同时进行。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨祥良，阮健，周小顺，万江陵，李进，贺容丽，王芳，朱吉胜，鲁珍娥，岳蓉，黄邦红，
申请(专利权)人：武汉华科大生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：83