利用两个连接物制备羟烷基淀粉衍生物的方法技术

一种制备羟烷基淀粉（ＨＡＳ）衍生物的方法，包括：ａ）将任选氧化的羟烷基淀粉与包含至少两个官能团－Ｏ－ＮＨ２的化合物（Ｄ）或其盐反应，和ｂ）将步骤ａ）获得的羟烷基淀粉衍生物与包含至少两个独立地选自醛基、适当保护的醛基、酮基和适当保护的酮基的官能团Ｗ１和Ｗ２的化合物（Ｌ）反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种制备羟烷基淀粉(HAS)衍生物的方法，包括a)将任选氧化的羟 烷基淀粉与包含至少两个官能团-O-NH2的化合物(D)或其盐反应，和b)将步骤a)获得的 羟烷基淀粉衍生物与包含至少两个独立地选自醛基、适当保护的醛基、酮基和适当保护的 酮基的官能团的化合物(L)反应。具体而言，化合物(L)包含至少两个独立地选自醛基、半 缩醛基、-CH (OH)2、缩醛基、酮基和缩酮基的官能团W1和^。在巧或^中任一个或WjPW2 是酮基-C(O)-R的情况中，R优选选自饱和或不饱和的、环状或线性的、分支或不分支的、取 代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。此外，本专利技术涉及通过所示方法可获得的和/ 或获得的羟烷基淀粉衍生物，尤其是羟乙基淀粉衍生物，及其用途。另外，本专利技术涉及特定 的羟烷基淀粉衍生物，尤其是这样的羟乙基淀粉衍生物。羟烷基淀粉(HAS)，尤其是羟乙基淀粉(HES)，是天然存在的碳水化合物聚合物支 链淀粉的取代的衍生物，其在玉米淀粉中以高达95重量％的浓度存在，且在体内由α-淀 粉酶降解。特别是HES显示出有利的生物学性质，并在临床中用作血容量置换剂和用于血 液稀释治疗(Sommermeyer 等人，1987，Krankenhauspharmazie, 8 (8), 271-278 ；Weidler 等 X, 1991, Arzneimittel-forschung/Drug Res. ，41，494—498)。现有技术中描述了一些制备羟乙基淀粉衍生物的方法。DE26 16 086公开了血红蛋白与羟乙基淀粉的偶联，其中，在第一步骤中，交联剂 (如bromocyane)结合羟乙基淀粉，随后血红蛋白连接到中间产物上。HES使用的一个重要方面是稳定应用于例如循环系统以获得特定的生理效应的多 肽。这些多肽的一个具体例子是促红细胞生成素，它是分子量大约为34，OOOkDa的酸性糖 蛋白，对于调节血液循环中血红细胞的水平是必需的。多肽和酶应用的公知的问题是，这些蛋白质经常不能显示出理想的稳定性。尤 其是，促红细胞生成素具有相对短的血浆半衰期(Spivak和Hogans，1989，Blood 73，90 ； McMahon等人，1990，Blood 76，1718)。这意味着，治疗血浆水平迅速丧失，因而必须进行重 复的静脉施用。此外，在某些情况下，观察到对于肽的免疫反应。人们普遍认为，当多肽与聚合物分子偶合时，多肽的稳定性可以得到改善，且对于 这些多肽的免疫反应降低。WO 94/28024公开了用聚乙二醇(PEG)修饰的生理活性的多肽显示出降低的免疫 原性和抗原性，并在血流中的循环明显长于非偶联的蛋白质，即具有更长的清除率。但是， PEG-药物偶联物显示出一些缺点，例如，它们没有显示出可以由体内降解途径的元件识别 的天然结构。因此，除了 PEG-偶联物外，已经制备了其他偶联物和蛋白质polymerates。WO 02/080979公开了包含活性剂和羟烷基淀粉的偶联物的化合物，其中，活性剂 和羟烷基淀粉或者直接连接或者通过连接化合物连接。关于直接连接，活性剂和羟烷基淀 粉的反应在包含至少10重量％的水的水性介质中进行。没有给出涉及连接到活性剂中包 含的连接羰基上的羟烷基淀粉衍生物的例子，既没有醛基或酮基，也没有缩醛基或半缩醛 基。WO 03/074087公开了羟烷基淀粉蛋白偶联物，其中，羟烷基淀粉和蛋白质分子之10间的结合是共价的，且是由末端醛基或由醛基的反应产生的官能团与蛋白质的官能团偶合 产生的。WO 03/074088公开了羟烷基淀粉与低分子量化合物的偶联物，其中，羟烷基淀粉 和低分子量化合物之间的结合是共价的，且是末端醛基或由醛基的反应产生的官能团与低 分子量化合物的官能团偶合产生的。WO 2005/014024公开了由氨氧基或其衍生物官能化的聚合物，偶联物，其中，官能 化的聚合物通过肟连接基团与蛋白质共价偶合，还公开了制备官能化聚合物的方法，制备 偶联物的方法，通过本专利技术的方法获得的官能团化聚合物，通过所述方法获得的偶联物，和 包含至少一种偶联物的药物组合物，以及所述偶联物和组合物用于预防或治疗人类或动物 身体的用途。WO 2005/092390公开了羟烷基淀粉和蛋白质的偶联物，其中，这些偶联物通过羟 烷基淀粉或羟烷基淀粉的衍生物与蛋白质之间的共价键合形成，以及公开了制备这些偶联 物的方法和这些偶联物的用途。WO 2004/024777公开了羟烷基淀粉衍生物，尤其是可通过羟烷基淀粉与连接化合 物的伯氨基或仲氨基反应的方法获得的羟烷基淀粉衍生物。根据特别优选的实施方式，WO 2004/024777公开了可通过下述方法获得的羟烷基淀粉衍生物羟烷基淀粉与连接化合物 的伯氨基或仲氨基反应，产生的反应产物通过连接化合物的至少一个其他的反应基团与多 肽，优选与糖蛋白，尤其优选与促红细胞生成素反应。特别优选的羟烷基淀粉是羟乙基淀 粉。根据WO 2004/024777，羟烷基淀粉且优选羟基乙基淀粉在反应之前没有被氧化的其还 原末端与连接化合物反应。WO 2004/024776公开了羟烷基淀粉衍生物，尤其是可通过下述方法获得的羟烷 基淀粉衍生物羟烷基淀粉与交联化合物伯氨基或仲氨基反应，或者与两个交联化合物反 应，其中产生的羟烷基淀粉衍生物具有至少一个能够与另一种化合物的官能团Y反应的官 能团X，且其中该基团Y是醛基、酮基、半缩醛基、缩醛基或硫醇基。根据特别优选的实施 方式，WO 2004/024776涉及可通过下述方法获得的羟烷基淀粉衍生物羟烷基淀粉与交 联化合物的伯氨基或仲氨基反应，产生的反应产物任选地进一步与第二交联化合物反应， 其中产生的羟烷基淀粉衍生物具有至少一个能够与另一种化合物的官能团Y反应的官能 团X，且其中该基团Y是醛基、酮基、半缩醛基、缩醛基或硫醇基，且产生的反应产物与多肽， 优选与如AT III、干扰素β或促红细胞生成素的多肽，尤其优选与促红细胞生成素反应， 该多肽包含这些官能团Y中的至少一种。尤其优选的羟烷基淀粉是羟乙基淀粉。根据WO 2004/024776,羟烷基淀粉，优选羟基乙基淀粉，在反应之前任选氧化的还原末端与连接化 合物反应。WO 2004/024776没有提到下述方法将HAS与第一连接化合物反应制备的HAS 衍生物与第二连接化合物经过HAS衍生物的官能团-O-NH2与第二连接化合物的官能团的 反应(其中，获得肟连接)进行反应。涉及血红蛋白通过间隔物(spacer)连接到多糖上的方法的DE 3029 307 Al也没 有提及通过将HAS与第一连接化合物反应制备的HAS衍生物经HAS衍生物的官能团-O-NH2 和第二连接化合物的官能团的反应(其中，获得肟连接)而与第二连接化合物反应的方法。WO 2005/092928公开了羟烷基淀粉(优选羟乙基淀粉)与蛋白质的偶联物，其中， 这些偶联物通过羟烷基淀粉或羟烷基淀粉衍生物的至少一个醛基与蛋白质的至少一个氨11基之间的还原胺化反应形成，使得羟烷基淀粉或其衍生物通过甲亚胺(azomethine)连接 或氨基亚甲基(aminomethylene)连接与蛋白质共价连接。WO 2005/092928还涉及制备这 些偶联物的方法及这些偶联物的特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备羟烷基淀粉（ＨＡＳ）衍生物的方法，包括：　　ａ）将任选氧化的羟烷基淀粉与包含至少两个官能团－Ｏ－ＮＨ↓［２］的化合物（Ｄ）或其盐反应，和　　ｂ）将步骤ａ）获得的羟烷基淀粉衍生物与包含至少两个独立地选自醛基、适当保护的醛基、酮基和适当保护的酮基的官能团Ｗ↓［１］和Ｗ↓［２］的化合物（Ｌ）反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F哈克特，W艾希纳，H克内勒，A米奇，M席梅尔，N灿德尔，F豪席尔德，
申请(专利权)人：弗雷泽纽斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE