医疗用途的粘合剂和止血剂制造技术

本发明专利技术涉及一种试剂盒，其含有以下单独成分：ａ）具有至少一个游离氨基的聚合物，ｂ）选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和ｃ）多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，其中单独成分ｂ）和ｃ）不接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医疗用途的粘合剂和止血剂。本专利技术特别涉及用于制备 适于将硬组织和软组织相互粘合、闭合伤口的粘合剂的试剂盒，以及所 述粘合剂自身及其在医疗领域的应用。所述试剂盒或属于此的粘合剂中 包含多酴氧化酶的底物以及多酚氧化酶自身作为单独成分。另外，本发 明的主旨在于新的止血剂，以及旨在伤口闭合时结合使用止血剂和粘合 剂。
技术介绍
近年来，特别可用于棘手情况下的组织粘合剂的研制有着重要意 义。迄今所用的基于丙烯酸酯的组织粘合剂只可以施用于表面伤口上， 因为丙烯酸酯不能生物降解并且可能意味着有毒性危险。因此注意力首 先在于所用材料的可生物降解性。出于该理由，诸如植物或动物来源的 聚合物对于粘合剂的制备有着重要意义。贝壳能够例如在水中产生与各种载体基质的特别牢固的粘合结合。其中的原因是形成/析出了 MAP(贝 壳粘合蛋白质)。MAP根据贝壳种类可以由不同的大量蛋白质组成。US 5015 677A中保护了一种组织粘合剂，其利用了一种极其特殊的从贝壳 中分离出来的十肽作为基本成分。这种十肽含有二羟基芳族化合物作为 非常特殊的可看作是肽链基本组分的氨基酸的取代物。随后，在酪氨酸 酶的作用下肽链相互结合。除此之外，没有已知的能够实现利用粘合剂 将骨骼与植入体固定的满意方案。EP 0 947 142公开了通过多铜酶使其交联而提高蛋白质的分子量。 所述底物蛋白质的分子量在培育17小时之后出现提高。利用EP 0 947 142的方法交联的蛋白质首先适用于食品中，例如用于改变香肠的稠度。 而通过取代的二羟基芳族化合物进行的蛋白质交联则没有在EP 0 947 142中公开。当需要将伤口粘合剂用于大量流血的伤口时，就存在着粘合成分随 着血流冲走并在不希望的地方出现粘合的风险。由此也就显著提高了形成血栓的危险。急性处理大量流血的伤口迄今以来都是一个无法满意解决的问题。现有技术中通过以下方法来实现止血a) 例如通过金属盐使蛋白质变性b) 微孔生物聚合物或具有较大内表面积的生物聚合物。它们吸收水， 由此使得血细胞以及凝血因子浓缩。特别合适的是由聚-N-乙酰基-葡糖 胺或壳聚糖构成的多糖。它们包含于诸如昆虫的骨骼中或者藻类中。诸 如明胶、胶原、纤维蛋白海绵体或氧化纤维素的生物聚合物具有很大的 内表面积。这种大面积上的吸收，使得凝血因子浓缩。c) 酶，特别是通过凝血酶或具有凝血酶类似作用的蛋白水解酶，并且 可添加或不添加钾d) 高浓缩的凝血因子e) c)和d)的组合f) 藻酸钓g) 具有微孔结构的硅酸铝的合成产物迄今用于止血的硅酸铝的合成产物是各种组成的碱金属和碱土金 属硅酸铝。为了即时处理战争创伤和紧急处理，Z-Medica， US 4S司基于合成 的和超过4001C完全脱水的碱土金属硅酸铝研制出了 一种合成产品。通 过强烈放热的反应，从血中抽去水并产生凝血作用。这类合成产品直接 以颗粒形式施用于伤口处。以商品名Quikclot销售。该产品有记载 的缺点是，由于放热反应(温度高达60*0 )因此会出现邻近组织的损伤。 (Journal of Trauma 54(2003)6， 1077-1082 )。特别针对伤口处理开发出了合成的硅酸锂铝(EP 1176991 Al, WO 00/69480)并且以商品名CERDAC销售。在CERDAC的情况下，采用 高温(>iooox:)条件下制得微孔的陶瓷产品，以实现最佳的伤口处理。除了考虑成本高昂的制备过程，毛细管力作用也过小而不足以满足 所有的要求。另外， 一个很大的问题也在于伤口可能发生慢性化，特别是对于危 重患者。这一点迄今已来还不能可靠地避免，并且这类伤口的处理也一 贯以来都很困难。伴随着慢性化过程通常会发生细菌繁殖到伤口上的情 况。仅在德国就有四百万患者罹受慢性的开放性伤口之苦。每年的花费为17至32亿欧元。为处理慢性伤口，迄今以来还没有得到满意的解决 方案。总之可以肯定，无论对于粘合软和硬局部组织的困难还是对于快速 愈合、处理大量流血的伤口以及首先处理慢性伤口来说，迄今以来在各 方面都还没有找到令人满意的方案。本专利技术任务在于，通过对于软和硬局部组织都具有有效粘合性能的 产品来解决现有技术中所提出的问题。特别应提供诸如粘合剂的体系， 且所述体系能实现止住伤口的大量流血和/或将骨骼部分相互之间或者 骨骼部分与植入体牢固地连接在一起。理想的粘合剂也要能实现将软组 织与骨骼相连接，例如对于软骨植入体。所发现的闭合伤口的方法也优 选应能转用于慢性的和受感染的伤口 。本专利技术认识到，采用(木质素降解的(lignolytisch ))多酚氧化酶并 利用桥分子使具有至少一个游离氨基的聚合物形成共价键从而相互交 联和/或与肌体本身的组织交联并因此可用作软和硬局部组织的粘合 剂。本专利技术的另 一认识是，经特殊处理的天然沸石能起到快速止血的作用。就此而言，在第一个实施方式中，本专利技术旨在一种含有以下单独成 分的试剂盒a) 具有至少一个游离氨基的聚合物，b) 选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双 环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族 化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和 C)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，其中两个单独成分(成分b)和c))，即桥分子与多酚氧化酶，特别是木质素降解多酚氧化酶并不接触。本专利技术中，所谓试剂盒应理解为缺别是一种能够并列地保存单独庙 分使得它们不相接;is的包装。在这种情况下，必须至少使桥分子(成分b))与(木质素降解的)多酚氧化酶(成分c))相分开，由此避免提前的且不 期望的反应。因此，可以混合成分a)和b)和/或混合成分a)和c)。为避免桥分子和(木质素降解的)多酴氧化酶之间的接触，可以优选 在不同的容器或腔室内保存两种单个成分。若将一种或两种单个成分 b)和c)与聚合物a)相混合，则也是如此。也可考虑一种能够实现经由两个针头(Kamiele)将两种单个成分，即桥分子和(木质素降解的)多酚氧 化酶相互分离地释放出来的注射器。并且也优选使两种单个成分，即桥分子和(木质素降解的)多酚氧化酶存在于注射器的不同腔室内。自然也 可以考虑试剂盒包括至少两个注射器，其中一个含有桥分子而另一个含 有(木质素降解的)多酚氧化酶。在一个实施方式中，试剂盒为优选已接有混合挤出机的双成分注射 器。其能允许特别精确地加料和简便的操作。优选的是例如Mixpac型 (Mixpac Systems AG^ Rotkreuz，瑞士)的双室注射器。显而易见的，在本专利技术范畴内可以相互独立地采用一种或更多种不 同的单独成分a)、 b)和c)。因此，相对于所有成分，单个和多个都是同 义的。一个必要的前提是，试剂盒包含具有至少一个游离氨基的聚合物作 为组分a)。所谓游离氨基在本专利技术中应理解为是一种并非聚合物链组成 部分而是聚合物链上基团的氨基。在所述聚合物存在于试剂盒中之后， 它们就不是人体的组成部分了 。所谓聚合物优选是包含超过一个氨基基 团的聚合物，即富含氨基的聚合物，如肽。在肽中(即在寡肽和蛋白质中)氨基酸之间自然存在着酰胺键。优 选的肽含有赖氨酸。根据本专利技术一个优选实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有以下单独成分的试剂盒：　ａ）具有至少一个游离氨基的聚合物，　ｂ）选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和　ｃ）多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，　其中单独成分ｂ）和ｃ）不接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2006-2-9 102006006904.81. 一种含有以下单独成分的试剂盒:a)具有至少一个游离氨基的聚合物，b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和c)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，其中单独成分b)和c)不接触。2. 根据权利要求l的试剂盒，其中通过二氨基酸得到游离氨基。3. 根据权利要求1或2的试剂盒,其中所述聚合物与二羟基芳族化 合物和/或木质素降解的多酚氧化酶接触。4. 根据权利要求1~3中任一项的试剂盒，其中所述试剂盒是具有 两个针头的注射器，通过该注射器可以将二羟基芳族化合物和木质素降 解的多酚氧化酶分开地释放出来。5. —种包含以下单独成分的粘合剂a) 具有至少一个游离氨基的聚合物，其中所述聚合物并非人体成分，b) 选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合 物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二鞋 基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、 多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和c) 多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶， 其中单独成分b)和c)相接触。6. 根据权利要求5的粘合剂，其中所述单独成分a)至c)相接触。7. —种沸石含量为至少70重量％且平均孔径为0.3至0.5nm的沸 石颗粒，所述沸石颗粒通过研磨、分级和在低于2001C的温度下脱水的 步骤而得到。8. 根据权利要求7的沸石颗粒，其中所述沸石颗粒的平均颗粒尺 寸为0.2至0.8。9，根据前述权利要求7~8中任一项的沸石颗粒，其中所述沸石颗 粒包含来自水生生物的生物质。10. 根据前述权利要求7~9中任一项的沸石颗粒，其中所述生物质 的脂质含量>20%。11. 根据前述权利要求7~10中任一项的沸石颗粒，其中所述水生 生物具有抗菌活性和/或含有聚-N-乙酰基-葡糖胺。12. 根据前述权利要求7~11中任一项的沸石颗粒，其中采用绿藻 类衣藻(Chlamydomonas)和/或微藻类螺旋藻(Spirulina )和/或鱼腥 藻(Anabaena)的冻干生物质。13. 根据前述权利要求7~12中任一项的沸石颗粒，其中所述生物 质与沸石颗粒以1:10至10:1的比例混合。14. 根据前述权利要求7~13中任一项的沸石颗粒，其中所述沸石 颗粒和任选地所述生物质位于优选是基于纤维素或基于织物或胶原非 织造织物的包封内。15. 根据前述权利要求1~6中任一项的试剂盒或粘合剂，其中所述 试剂盒或粘合剂包含根据权利要求7 ~ 14中任一项的沸石颗粒作为其他 单独成分d)。16. 根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述沸石颗粒不与其它单 独成分a...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯维尔纳施派特林，菲利普普罗克特，约阿希姆朔姆堡，克里斯蒂安舒尔茨，沃尔夫迪特尔于利希，乌尔丽克林德奎斯特，弗里德肖尔，阿内特米科拉什，卡特林曼达，
申请(专利权)人：史塞克创伤有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]