免疫原性组合物制造技术

本发明专利技术公开了包含Hib糖缀合物、至少一种额外的细菌如脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物和选自全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的另一抗原的免疫原性组合物，其中Hib糖缀合物的糖剂量小于5μg。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及免疫原性组合物和疫苗，其包含Hib糖缀合物和至少一种额外的细菌糖缀合物，其与包括全细胞百日咳和/或乙型肝炎表面抗原的其他抗原组合，涉及制备此类免疫原性组合物和疫苗的方法，和使用所述免疫原性组合物和疫苗免疫的用途和方法。
技术介绍
已经表明细菌多糖是用于疫苗的有效免疫原，尤其当缀合到载体蛋白时。可以得到抗b型流感嗜血杆菌(Hibtiter Wyeth-Lederle)、肺炎球菌多糖(Prevnar -ffyeth-Lederle)和脑膜炎球菌多糖(Meningitec -Wyeth-Lederleand Menactra -Sanofi)的商业缀合疫苗。还描述了包含Hib缀合物、脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物、全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的免疫原性组合物和疫苗。例如，WO 02/00249公开了 7价免疫原性组合物，其包含白喉类毒素、破伤风类毒素、全细胞百日咳、乙型肝炎表面抗原、Hib缀合物、MenA缀合物和MenC缀合物。呈送的临床试验结果使用5 μ g糖剂量的每种细菌糖缀合物。
技术实现思路
本专利技术涉及提供组合疫苗，其包含Hib缀合物、额外的细菌糖缀合物(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物)和其他抗原，包括全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原中的一种或两种。使用的糖剂量允许产生抗Hib和额外的细菌糖以及抗百日咳组分和/或乙型肝炎表面抗原组分的良好的免疫应答。本专利技术人已经令人惊奇地发现在包含全细胞百日咳和/或乙型肝炎表面抗原的组合疫苗中，通过降低Hib和/或额外的细菌缀合物的糖剂量到低于每剂5 μ g，保持对糖缀合物的良好的免疫应答并且全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的免疫原性得到增强(例如，使得如通过ELISA测量的Pw和/或乙型肝炎的GMC高于用含有5 μ g糖剂量的每种缀合物的免疫原性组合物免疫后实现的水平)。因此，本专利技术的第一方面提供了免疫原性组合物，其包含Hib糖缀合物、至少一种额外的细菌糖缀合物，和选自全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的另一抗原，其中Hib糖缀合物的糖剂量小于每剂5 μ g。本专利技术的免疫原性组合物包含Hib糖缀合物，和/或至少或刚好1、2、3或4种细菌糖缀合物，例如，脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物，和选自全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的另一抗原，其中Hib糖缀合物的糖剂量小于5 μ g或小于4 μ g，或者在1-4 μ g或1_3 μ g， 或2-4 μ g或2-3 μ g之间，或者约或者刚好2. 5 μ g，任选地，至少或刚好1、2、3或4种额外的细菌糖缀合物(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物)的全部或其每一种的糖剂量小于 10 μ g>9 μ g>8 μ g>7 μ g>6 μ g>5 μ g or 4 μ g, 1一10 μ g>l~8 μ g>l~6 μ g>l"5 μ g、l_4y g、1-3 μ g、或2-4 μ g或2-3 μ g之间或约或刚好2. 5 μ g。术语“糖”包括多糖或者寡糖。将多糖从细菌分离或从细菌分离并通过已知的方法(见例如EP4975M和EP497525)并任选通过微流化按大小分级到某种程度。可以按大小分级多糖以便减小多糖样品中的粘性和/或提高缀合产物的滤过率。寡糖具有低数目的重复单位(通常5-30个重复单位)并且通常是经水解的多糖。以施用于人的免疫原性组合物或者疫苗的量测量“糖剂量”。Hib糖是聚核糖基磷酸酯(PRP)荚膜多糖或者b型流感嗜血杆菌的寡糖。“至少一种额外的细菌多糖缀合物”是指连接到载体蛋白的任一种细菌糖类的缀合物。细菌糖类任选地是来自脑膜炎奈瑟氏球菌菌株、肺炎链球菌(S. pneumoniae)菌株、 伤寒沙门氏菌(S. typhi)菌株的荚膜多糖或者本文所述的任一种细菌糖类。“至少一种脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物”是指脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A荚膜糖(MenA)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群C荚膜糖(MenC)、脑膜炎奈瑟氏球菌W135荚膜糖 (Menff)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群Y荚膜糖(MenY)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B荚膜糖 (MenB)、血清群C和Y荚膜糖(MenCY)、血清群C和A荚膜糖(MenAC)、血清群C和Wl35荚膜糖(MenCW)、血清群A和Y荚膜糖(MenAY)、血清群A和W135荚膜糖(MenAW)、血清群 W135和Y荚膜糖(MenWY)、血清群A、C和W135荚膜糖(MenACW)、血清群A、C和Y荚膜糖 (MenACY)、血清群A、W135和Y荚膜糖(MenAWY)、血清群C、W135和Y荚膜糖(MenCWY)或者血清群A、C、W135和Y荚膜糖(MenACWY)、血清群B和C荚膜糖(MenBC)、血清群B、C和Y荚膜糖(MenBCY)、血清群B、C和A荚膜糖(MenABC)、血清群B、C和W荚膜糖(MenBCW)、血清群 A、B和Y荚膜糖(MenABY)、血清群A、B和W荚膜糖(Men ABff)、血清群B、W135和Y荚膜糖 (MenBWY)、血清群 A、B、C 和 Wi;35 荚膜糖(MenABCW)、血清群 A、B、C 和 Y 荚膜糖(MenABCY)； 血清群A、B、Wi;35和Y荚膜糖(MenABWY)、血清群B、C、Wi;35和Y荚膜糖(MenBCWY)；或血清群 A、B、C、W135 和 Y 荚膜糖(MenABCffY)。例如，上面所列的加入或者不加入Hib糖缀合物的脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物的任一组合可以以小于5 μ g或小于4 μ g、或1-4 μ g或1-3 μ g、或2-4 μ g或2_3 μ g或约或刚好2. 5yg的糖剂量存在。为了本专利技术的目的，“约”或“大约”被定义为给定数字的10%上下。在一个实施方案中，Hib的糖剂量可以与脑膜炎奈瑟氏球菌糖缀合物的糖剂量相同、更大或更少。Hib糖缀合物的糖剂量可以为例如至少一种额外细菌(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌)糖缀合物的平均或最低糖剂量的100 %或小于90 %、80 %、75 %、70 %、60 %、50 %、 40%、30%、20%或10%。Hib糖的糖剂量为例如至少一种额外细菌(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌)糖缀合物的平均或最低糖剂量的20 %到60 %、30 %到60 %、40 %到60 %或约或刚好 50%。在本专利技术的一个实施方案中，所述至少一种额外细菌(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌) 糖或者其每一种的剂量相同或者大约相同。本专利技术的免疫原性组合物的实例是由下面组成的或包含下面的组合物Hib缀合物和MenA缀合物和MenC缀合物，任选地，糖剂量比为2 2、1 2 1、 1 4 2、1 6 3、1 3 3、1 4 4、1 5 5、1 6 6 (w/w)。任选地，MenA 的糖剂量大于MenC的糖剂量。Hib缀合物和MenC缀合物和MenY缀合物，任选地，糖剂量比为1 2 2、 1 2 1、1 4 2、1 4 1、1 8 4、1 6 3、1 3 3、1 4 4、1 5 5、 1:6: 6 (w/w) 0任选地，MenC的糖剂量大于MenY的糖剂量。Hib缀合物和MenC缀合物和MenW缀合物，任选地，糖剂量比为1 2 2、 1 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．免疫原性组合物，其包含Ｈｉｂ糖缀合物、至少一种额外的细菌如脑膜炎奈瑟氏球菌的糖缀合物以及选自由全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原组成的组的另一抗原，其中Ｈｉｂ糖缀合物的糖剂量小于５μｇ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·比曼斯，D·布特里奥，C·卡皮奥，P·德内尔，P·迪维维耶，J·普尔曼，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司，
类型：发明
国别省市：BE