人工植入体的抗凝血表面修饰方法技术

人工植入体的抗凝血表面修饰方法，它属于抗凝血材料技术领域。针对硬连接的肝素降低人工血管的柔韧性且抗凝血性能不够好、共价键合的单分子层肝素浓度太低、而离子键合的多层肝素分子膜在极性溶剂中的稳定性差的缺点，本发明专利技术是这样实现的：ａ．清洗人工植入体；ｂ．制备硅橡胶溶液；ｃ．在人工植入体的内表面上涂覆医用硅橡胶作为软支撑；ｄ．在硅橡胶涂层的表面上涂覆全氟磺酸；ｅ．将聚阳离子和聚阴离子通过静电吸引作用交替沉积到全氟磺酸涂层的表面上；ｆ．利用紫外光照射人工植入体内壁，通过光化学反应使膜内层间的离子键转变成共价键。本发明专利技术工艺简单，反应条件温和，易操作，重现性好，环境友好，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗凝血材料
，涉及一种用硅橡胶涂层作软支撑共价键合多层肝素薄膜修饰人工植入体使其表面具有抗凝血性能的方法。
技术介绍
在小口径动脉血管重建手术中，对动脉假体的血液相容性要求非常高。为了保证术后的长期通畅性，通常要使用自体隐静脉作为动脉假体。但是，当患者无法提供自体隐静脉时，就必须采用人工血管来替代。尽管膨体聚四氟乙烯已成功地应用于较大直径血管的制造，但对于直径小于6mm的血管，由于血液凝结或组织堵塞的原因，这些材料无能为力。虽然在经过不断的改进和修饰后，长期通畅率有一定的提高，但与自体隐静脉相比仍不能获得满意的效果，血液相容性问题还远未解决，给动脉搭桥手术带来一系列问题。小口径动脉假体不仅应具备充分的柔韧性以利于其与动脉血管之间的吻合，还应具备优良的血液相容性，不会引起凝血反应，以保持长期的通畅性。因为只有人工血管的表面与血液接触，所以目前的工作主要集中在对现有材料表面修饰与改性上，以达到血管植入的要求。通过将肝素分子固定在人工血管的表面上来提高其抗凝血性能的方法一直是研究的热点。早期的研究人员使用4价铵离子来键合肝素，然后通过长的烷基链使离子与聚合物基体络合。离子键合的肝素从表面缓慢溶解下来与抗凝血酶-III(AT-III)在表面附近粘结在一起形成活的抗凝血剂。这种方法适用于短期血液导管，但由于溶解作用，肝素很快耗尽，因此对长期血液导管和人工血管无效。第二种方法是将肝素通过共价键直接连接于基体表面。虽然对于固定化肝素的稳定性而言，通过共价键结合的远较离子键合的高，但就固定化肝素的抗凝血性能来说，一般却正好相反。因为硬连接的肝素不仅降低了人工血管的弹性而且不能与抗凝血酶很好的配合。因此，如何提高共价键合肝素的抗凝血性，同时又不影响材料的本体性能，一直是生物材料肝素化研究的主要内容。研究表明如果使肝素分子与聚合物表面保持一定距离将提高抗凝血性能。此外，为了使固定肝素具有较高的抗凝血性，除了减少固定化对肝素生物活性的影响外，还应该提高材料表面固定化肝素的浓度。肝素本身具有强的负电荷、亲水性和较多的活性官能团。但是，构成人工血管的聚四氟乙烯等聚合物具有很强的化学惰性和疏水性，不能与肝素分子直接反应。因此，共价结合法的主要步骤是对聚合物材料表面进行化学预处理，使其具有和肝素的反应能力，然后再键合肝素分子。目前虽然存在多种对人工血管预处理的方法，但均存在所需仪器设备昂贵、对材料本体结构有影响、操作工艺复杂等问题，难以广泛使用。硅橡胶具有优良的弹性、柔软性、耐高热性和耐老化性，可高压蒸气消毒；与人体组织及血液相容，是涂覆人工血管的理想材料。硅橡胶虽有一定的抗凝作用，但其仍难以满足临床要求，必须在硅橡胶涂层的表面上进一步固定肝素分子以提高其抗凝血性能。但是，硅橡胶与构成人工血管的材料一样，具有很强的化学惰性和疏水性，不能与肝素分子直接反应。Nafion(全氟磺酸)具有很高的稳定性和生物惰性，因而具有很好的生物相容性。由于Nafion具有与Teflon(特氟龙)相似的疏水氟碳骨干分子结构，使Nafion与硅橡胶之间具有强的疏水作用，有利于在硅橡胶的表面形成Nafion涂层。Nafion吊链上的亲水的磺酸基可为进一步固定肝素分子提供活性基团。近十年来静电吸引层层自组装技术受到国内外广泛重视，其基本方法和原理是通过聚阳离子和聚阴离子的静电引力作用在基底表面交替吸附聚阴离子和聚阳离子的多层聚合物分子膜。该技术不仅可方便地在分子水平上控制膜的组成及结构，而且可以在纳米尺度上控制膜的厚度。但该方法的不足之处在于离子键合的分子膜在极性溶剂中的稳定性差。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对硬连接的肝素降低人工血管的柔韧性且抗凝血性能不够好、共价键合的单分子层肝素浓度太低、而静电吸引层层自组装技术存在离子键合的分子膜在极性溶剂中的稳定性差的缺点，提供一种，该方法以硅橡胶涂层作软支撑组装重氮树脂和肝素多层膜，既充分利用了层状静电组装的简单性这一特点，又结合了重氮基团与硫酸基团在膜内的光化学反应，使膜内的离子键转变成共价键，从而使肝素多层膜的稳定性大大提高。本专利技术是这样实现的a、将人工植入体浸泡在有机溶剂中，超声清洗30～120分钟，然后，在30～90℃下干燥0.5～2小时；b、将医用硅橡胶作为常温固化粘合剂，使其溶解在有机溶剂中，制备硅橡胶溶液；c、在人工植入体的内表面上涂覆医用硅橡胶作为软支撑；d、在硅橡胶涂层的表面上涂覆全氟磺酸；e、将带正电荷的聚阳离子和带负电荷的聚阴离子通过静电吸引作用交替沉积到全氟磺酸涂层的表面上；f、利用紫外光照射人工植入体内壁，通过光化学反应使膜内层间的离子键转变成共价键，得到抗凝血表面超薄膜。本专利技术的方法具有以下优点(1)不需要对人工植入体进行化学预处理，既经济又可避免由于预处理对材料本体性能造成的损害。(2)在人工植入体的表面涂覆硅橡胶不仅增加了人工植入体的柔韧性，而且为人工植入体肝素化提供了软支撑，使肝素分子与人工植入体表面有一定距离，从而提高其抗凝血性能，克服了在传统肝素化方法中将肝素硬连接到材料的表面使抗凝血性能降低的缺点。(3)不仅可方便地在分子水平上控制膜的组成及结构，而且可以在纳米尺度上控制共价键合的膜的厚度。可以根据需要通过增加肝素的层数提高表面固定化肝素的浓度，克服了传统的单层肝素固化方法中存在肝素浓度过低、由于溶解或生物降解而消耗过快的缺点。(4)原位光化学反应使得层间的离子键转变为共价键，避免了由于肝素分子从人工植入体表面释放之后留下带正电荷的表面而引起的血小板的吸附和聚集。(5)膜内层与层间是共价键连接的，克服了用传统静电自组装制备的离子键合膜性能不够稳定等缺点。(6)本专利技术工艺简单，反应条件温和，易操作，重现性好，环境友好，适用于多种复杂体型的材料表面、生物医用装置和多孔组织工程支架材料及其宏观制品的抗凝血表面修饰，具有良好的应用前景。附图说明图1为组装在预先涂覆了硅橡胶和Nafion的石英玻璃片上的多层膜(DR/Hep)n(n＝1，2，3，4，5)的吸收光谱随DR/Hep双层数目的变化关系图，图2为组装在预先涂覆了硅橡胶和Nafion的石英玻璃片上的(DR/Hep)5多层膜的吸收光谱随紫外光照射时间的变化关系图，图3为肝素化人工血管的抗凝血活性变化关系图，图4为人工血管上光化学交联后多层肝素薄膜对凝血酶失活的影响随DR/Hep双层数目的变化关系图，图5为人工血管上光化学交联后的(DR/Hep)5和(DR/Hep)10多层肝素薄膜对凝血酶失活的影响关系变化图。具体实施例方式具体实施方式一本实施方式是这样实现的a、将人工植入体浸泡在有机溶剂中，超声清洗30～120分钟，然后，在30～90℃下干燥0.5～2小时；b、将医用硅橡胶作为常温固化粘合剂，使其溶解在有机溶剂中，制备硅橡胶溶液；c、在人工植入体的内表面上涂覆医用硅橡胶作为软支撑；d、在硅橡胶涂层的表面上涂覆全氟磺酸；e、将带正电荷的聚阳离子和带负电荷的聚阴离子通过静电吸引作用交替沉积到全氟磺酸涂层的表面上；f、利用紫外光照射人工植入体内壁，通过光化学反应使膜内层间的离子键转变成共价键，得到抗凝血表面超薄膜。本实施方式中，清洗人工植入体用的有机溶剂为无水乙醇、丙酮或者它们的混合物。本实施方式中，用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
人工植入体的抗凝血表面修饰方法，其特征在于它是这样实现的：ａ、将人工植入体浸泡在有机溶剂中，超声清洗３０～１２０分钟，然后，在３０～９０℃下干燥０．５～２小时；ｂ、将医用硅橡胶作为常温固化粘合剂，使其溶解在有机溶剂中，制备硅 橡胶溶液；ｃ、在人工植入体的内表面上涂覆医用硅橡胶作为软支撑；ｄ、在硅橡胶涂层的表面上涂覆全氟磺酸；ｅ、将带正电荷的聚阳离子和带负电荷的聚阴离子通过静电吸引作用交替沉积到全氟磺酸涂层的表面上；ｆ、利用紫外光照 射人工植入体内壁，通过光化学反应使膜内层间的离子键转变成共价键，得到抗凝血表面超薄膜。

【技术特征摘要】
1.人工植入体的抗凝血表面修饰方法，其特征在于它是这样实现的a、将人工植入体浸泡在有机溶剂中，超声清洗30～120分钟，然后，在30～90℃下干燥0.5～2小时；b、将医用硅橡胶作为常温固化粘合剂，使其溶解在有机溶剂中，制备硅橡胶溶液；c、在人工植入体的内表面上涂覆医用硅橡胶作为软支撑；d、在硅橡胶涂层的表面上涂覆全氟磺酸；e、将带正电荷的聚阳离子和带负电荷的聚阴离子通过静电吸引作用交替沉积到全氟磺酸涂层的表面上；f、利用紫外光照射人工植入体内壁，通过光化学反应使膜内层间的离子键转变成共价键，得到抗凝血表面超薄膜。2.根据权利要求1所述的人工植入体的抗凝血表面修饰方法，其特征在于所述清洗人工植入体所用有机溶剂为无水乙醇、丙酮或者它们的混合物。3.根据权利要求1或2所述的人工植入体的抗凝血表面修饰方法，其特征在于所述人工植入体为人工血管、血导管、聚合物膜或多孔支架，或者是用玻璃、陶瓷、硅、各种金属或各种聚合物材料制成的各种形状的生物医学装置。4.根据权利要求1所述的人工植入体的抗凝血表面修饰方法，其特征在于所述溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴志飞，岳秀丽，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]