胶原构件及其制备方法技术

通过使胶原与净化水混合足够长的时间形成混合物来制备胶原构件。调节混合物的ｐＨ值至足以基本溶解胶原的水平。将第一预定量的混合物置于容器内。对混合物进行冻干处理，从而形成胶原构件。还对该胶原构件进行交联。所述胶原构件具有大量的微孔，其中多数孔的直径小于１０μｍ。为了将该胶原构件用作移植物以替换、加固或强化身体组织，或作为粘连隔离物，放置该胶原构件使其与身体组织接触并保持该接触直至胶原构件基本被身体组织再吸收。

【技术实现步骤摘要】
对相关申请的交叉引用本申请要求了2004年2月9日申请的、专利技术名称为“胶原及其制备方法”、序列号60/542,968和2004年4月27日申请的、专利技术名称为“”、序列号60/565,747的美国临时申请的优先权，上述在先申请在此全部引入作为参考。关于联邦资助的研究的声明不适用专利
本专利技术涉及一种。更具体来说，本专利技术涉及一种制备用作移植物以替换、加固或强化身体组织，粘连隔离物，或与身体短期接触以保湿、止血或组织保护的胶原构件的方法。
技术介绍
人的大脑和脊髓覆盖有脑膜，脑膜的完整性对于中枢神经系统的运行是至关重要的。当有意识或无意识地伤及人体脑膜的完整性时，就会发生严重的后果，除非脑膜可以修复。脑膜包括三层重叠的组织层，由外向内依次是硬膜(或硬膜)、蛛网膜和软膜。修复受损的脑膜主要集中于可植入和/或可吸收的结构物(称作硬膜替代物)，其中将该结构物移植到受损的硬膜并用以代替和/或再生受损的组织。专利技术概述本专利技术涉及一种具有大量微孔的胶原构件，其中多数微孔的直径小于10μm。令人吃惊的是，本专利技术的胶原构件具有良好的操作性，这是由于该胶原构件既具有足够的挠性从而使其能够随形不规则形状的表面，同时又具有足够的硬度从而使其不会卷曲或与其自身、仪器或医生戴手套时的湿手粘连。此外，本专利技术的胶原构件具有良好的强度特性，例如拉伸强度，从而使医生易于操作。而且，本专利技术的胶原构件可以制成与常规胶原构件，例如目前可利用的胶原硬膜移植物相同的形状或尺寸，同时能给外科医生提供具有优良强度和操作性的胶原构件。尽管多数孔的直径小于10μm，但本专利技术的胶原构件基本上可以全部被再吸收。令人吃惊的是，本专利技术人发现尽管本领域技术人员认为孔径必须足够大(内孔直径优选为150μm，表面孔优选为70μm)以允许成长中的脑膜组织向其中渗入，但本专利技术的多数孔的直径小于10μm的胶原仍被成长中的脑膜组织替代并基本上可完全被再吸收。根据本专利技术的示例性实施方案，通过将胶原与净化水混合足够长的时间形成混合物来制备胶原构件。将混合物的pH调节至足以基本上溶解胶原的pH水平。将第一预定量的混合物置于容器中。对该混合物进行冻干处理，从而形成胶原构件。对胶原构件进行交联。该胶原构件具有大量的孔，其中多数孔的直径小于10μm。为了将该胶原构件用作移植物以替换、加固或强化身体组织或用作粘连隔离物，使胶原构件与身体组织接触，并保持接触至胶原构件基本上被身体组织再吸收。附图的简要说明通过下面的详细说明并结合附图可以更充分地理解本专利技术，其中附图说明图1是说明根据本专利技术制备胶原构件的方法的流程图；图2A，2B和2C分别是胶原构件的底部透视图、侧视图和顶视图；和图3A-3C表示多层制成的胶原构件或层压制品。专利技术的详细说明应该理解，前述仅仅是本专利技术原理的示例性说明，本领域技术人员可以做多种改进而不脱离本专利技术的范围和精神。本文引用的所有参考文献在此全部引入作为参考。通过将胶原与净化水混合足够长的时间以形成混合物来制备本专利技术的胶原构件。胶原与净化水的比值约为0.4％-5.0％w/w。将混合物的pH调节至足以基本溶解胶原的水平。然后将预定量的混合物置于容器中。通过冻干处理使混合物形成胶原板。也可以使混合物形成块状、圆柱状或其它的所需形状，下文将其统称为胶原板。然后使胶原板交联。在交联过程中，优选使胶原板暴露于液体或蒸汽形式的交联剂，例如甲醛或戊二醛。然后，如果交联剂为蒸汽形式，则使胶原板通风，或者如果交联剂为液体则重新冻干。使混合物形成胶原板的步骤与交联步骤的顺序可以颠倒。所得的胶原板具有大量微孔，其中多数孔的直径小于10μm。优选大于80％的孔的直径小于10μm。更优选大于90％的孔的直径小于10μm。甚至更优选大于95％的孔的直径小于10μm。更进一步优选大于98％的孔的直径小于10μm。更优选几乎全部的孔的直径小于10μm。可将胶原板100切割成预定形状或成形为预定的形状再形成尺寸。胶原板100具有上表面102、底表面104和周边106。如图2A-2C所示，可将每种预定形状的周边106做成斜面以使其在原位弄湿时有光滑的周边侧面。斜面D与上表面或下表面的垂直轴的角优选约为30-75度。在另一实施方案中，可在交联前用辊子滚压胶原板。可将胶原板压至原厚度C的约一半至八分之一。在实际使用时，为了用作硬膜替代物或粘连隔离物、或用于短期的身体接触以保湿、止血或组织保护，可使胶原板与身体组织接触。当用作移植物时，保持胶原板与身体组织的接触。在时间上，目前估计约在9个月后胶原板将会被完全再吸收。当使胶原板与身体组织接触时，胶原板不会粘连仪器，包括外科医生的手。而且，如果需要将胶原板调换位置时，外科医生能够进行调整而不使胶原板破裂。胶原板具有良好的强度性能，例如拉伸强度，从而使医生易于操作。用V型ASTM 638测量时，本专利技术胶原板的平均拉伸强度大于6.0psi，每批从7.43psi至9.76psi，所有测量批次的平均值约为8.74psi。测量现有应用的胶原板，其平均拉伸强度约为6.00psi。本领域技术人员应该认识到，本文所述的胶原构件也可用于提供生物活性剂，例如生长因子(growth factor)、自体细胞，骨髓、抗生素、抗癌剂以及基因和DNA结构。可用于提供多层部件或层压制品，如图3A-C所示。胶原板100可含有图示的单层或多层或层压板110、112(图3A表示一种层压板，图3B和3C表示两种层压板)。可将所述胶原板层压或使其与下述之一或多个连接膜、毡、织物或非织造基质、网状织物或另一胶原板。例如，将所述胶原板与不透性膜结合从而得到防水结构。制造上述多层结构是为了改进下列的一种或多种性能缝合保持强度、流体不透性、吸收延续性、操作性、硬度和/或对组织的附着性。在对胶原板进行处理时，胶原板可含有一层膜或织物基质从而使其结合在胶原板的界面上。一种替代的方法是通过各种方法将另一层施加到胶原板上，该各种方法非限制性地包括粘附、热压和在对一种或两种材料进行部分处理的过程中使层结合。层压或多层制品可包括不会引起排斥反应的任何材料，所述材料可以或不可以被再吸收。另外，施加到胶原构件上的层可具有掺入该材料内或上的生物活性剂(例如，抗生素、生长因子、止血素、抗癌剂)，同时胶原构件上也可具有或不具有上述生物活性剂。层压结构的各种尺寸可以与单层或多层的尺寸不同，具有比其它层更大或更小的尺寸。如此就强调在所需某一位置的某一层的优选特征，该位置取决于外科手术的需要。实施例现在参照图1说明根据本专利技术的制备胶原构件的方法10制造非限定性胶原构件的实施例。该方法包括优选以胶原粉与净化水的比值为约0.4％至5.0％w/w，将胶原粉加入净化水的第一步12，以水合胶原粉。更优选约0.4％至约3.5％w/w的比值。最优选约0.60％至约1.20％w/w的比值。胶原粉商购自位于14Phillips Parkway，Montvale，New Jersey的Datascope。然后在步骤14中，使水合胶原与净化水混合足够长的时间以形成混合物。在示例性的实施方案中，混合时间优选为约3至6分钟。首先，在用相对温和的搅拌器进行混合以充分溶解胶原的同时尽量少地或不剪切胶原纤维。该温和搅拌器可以是以0至1000rpm混合的L1U03型Li本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备胶原构件的方法，所述方法包括以下步骤：　　　　将胶原与净化水混合足够长的时间以形成混合物；　　　　调节该混合物的ｐＨ值至足以基本上溶解胶原的水平；　　　　将第一预定量的该混合物放置于容器中；　　　　将该混合物冻干成胶原构件；和　　　　交联该胶原构件。

【技术特征摘要】
US 2004-9-30 10/9558351.一种制备胶原构件的方法，所述方法包括以下步骤将胶原与净化水混合足够长的时间以形成混合物；调节该混合物的pH值至足以基本上溶解胶原的水平；将第一预定量的该混合物放置于容器中；将该混合物冻干成胶原构件；和交联该胶原构件。2.根据权利要求1的方法，其中大于95％的构件的孔直径小于10μm。3.根据权利要求2的方法，其中大于98％的构件的孔直径小于10μm。4.根据权利要求3的方法，其中几乎全部的构件孔的直径小于10μm。5.根据权利要求1的方法，其中在混合步骤中，胶原与净化水的混合比约为0.4％至5.0％w/w。6.根据权利要求1的方法，其中在交联步骤中，使胶原板暴露于交联剂，所述交联剂至少为甲醛或戊二醛中的一种。7.根据权利要求1的方法，其中胶原板至少是被切割成预定形状或成形为预定的形状再形成尺寸，将每种预定形状的周边做成斜面以使其在原位弄湿时有光滑的周边侧面。8.根据权利要求7的方法，其中将每种预定形状的周边做成斜面以使其在原位弄湿时有光滑的周边侧面。9.根据权利要求8的方法，其中斜面与垂直轴之间的角约为30-75度。10.根据权利要求1的方法，其进一步包含在交联步骤前压缩胶原板的步骤。11.根据权利要求10的方法，其中在压缩步骤中，胶原构件为胶原板，将该胶原板压缩至胶原板原厚度的约一半至八分之一。12.根据权利要求1的方法，其中所述的胶原是重组的胶原。13.根据权利要求1的方法，进一步包含在放置步骤之前向混合物中添加生物活性剂的步骤。14.根据权利要求13的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种生长因子。15.根据权利要求13的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种抗生素。16.根据权利要求15的方法，其中至少一种抗生素包括抗生素的组合。17.根据权利要求13的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种抗癌剂。18.根据权利要求17的方法，其中至少一种抗癌剂包括抗癌剂的组合。19.根据权利要求1的方法，其中完成调节步骤而没有超出预定的pH值。20.一种制备胶原构件的方法，所述方法包括以下步骤将胶原与净化水混合足够长的时间以形成混合物；将该混合物冻干成胶原构件；交联该胶原构件；形成具有大量孔的胶原构件，其中多数孔具有小于10μm的直径。21.根据权利要求20的方法，其中大于95％的构件的孔直径小于10μm。22.根据权利要求21的方法，其中大于98％的构件的孔直径小于10μm。23.根据权利要求22的方法，其中约全部的构件的孔直径小于10μm。24.根据权利要求20的方法，其中在混合步骤中，胶原与净化水的混合比约为0.4％至5.0％w/w。25.根据权利要求20的方法，其中在交联步骤中，使胶原板暴露于交联剂，所述交联剂为至少甲醛和戊二醛中的一种。26.根据权利要求20的方法，其中至少将胶原板切割成预定形状或成形为预定的形状再形成尺寸，并且将每种预定形状的周边做成斜面以使其在原位弄湿时有光滑的周边侧面。27.根据权利要求26的方法，其中斜面与垂直轴之间的角约为30-75度。28.根据权利要求20的方法，其中混合物中含有基本上溶解的胶原。29.根据权利要求20的方法，其进一步包含在交联步骤之前压缩胶原板的步骤。30.根据权利要求29的方法，其中在压缩步骤中，胶原构件为胶原板，将该胶原板压缩至胶原板原厚度的约一半至八分之一。31.根据权利要求20的方法，其中所述的胶原是重组的胶原。32.根据权利要求20的方法，其进一步包含向混合物中加入生物活性剂的步骤。33.根据权利要求32的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种生长因子。34.根据权利要求32的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种抗生素。35.根据权利要求34的方法，其中至少一种抗生素包括抗生素的组合。36.根据权利要求32的方法，其中所述的生物活性剂为至少一种抗癌剂。37.根据权利要求36的方法，其中至少一种抗癌剂包括抗癌剂的组合。38.一种使用胶原作为移...

【专利技术属性】
技术研发人员：LR麦康伯，RE索默里奇，VN谢诺伊，MJ哈尔沃尔森，
申请(专利权)人：科德曼及舒特莱夫公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]