干凝胶或膜形式的局部应用的药物组合物和生产方法技术

本发明专利技术涉及用于局部递送活性成分或其它目的的干递送系统，其中包含具有所应用活性成分的干凝胶或膜。所述递送系统可通过根据本发明专利技术的方法获得。本发明专利技术还提供了用于在干燥干凝胶或膜上实现明确定位稳定或不稳定的活性物质活性物质的方法，其中的干凝胶或膜可以被重构为水凝胶。活性物质从所得的递送系统中以有利的释放动力学释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及鼻用、眼用或皮肤使用或其它治疗或诊断应用的干活性成分递送系统及其制备方法。更特别地，本专利技术涉及干凝胶或膜，治疗活性物质以小滴施加在其上，并可以被真空干燥。治疗物质可以以确定图案(pattern)施加在干凝胶或膜的一个或多个表面上。这种系统可以在化妆品和医药领域中用作药物和/或生物活性成分的、保存稳定的和干的活性成分递送系统。使用之前或通过在湿润环境(例如创伤)中应用，该系统被再水化，从而用作装载有治疗物质的水凝胶，其以受控速率释放。这种系统可以用于湿润创伤的愈合，用于经鼻、经眼或经皮肤递送治疗物质或用于其它目的。
技术介绍
本专利技术可以例如用于治疗物质的经鼻、经眼或经皮肤递送。尤其可用于湿润创伤的愈合。越来越多的糖尿病、静脉机能不全和其它慢性病和损伤患者已经导致了慢性不愈合的软组织创伤的发病率增加(J.L.Glover et al.，(1997)Advances in wound care1033-38)。除了引起公共卫生系统巨额花费以外，慢性创伤也导致患者极其疼痛、痛苦的状况，甚至可导致截肢。因此，适当治疗和促进皮肤创伤愈合是必要的。一般的创伤愈合机制和不同创伤愈合阶段的特征是公知的。自1962年以来，湿润创伤愈合已经成为被广泛接受的治疗法(GD.Winter(1962)Nature 193293-294)。很多不同的湿润绷带，如水胶体、氢化聚合物或海藻酸系统已经在市场上销售。这种绷带将确保创伤的湿润环境。当它们溶胀或与掺入绷带的溶液(例如林格液)交换时，有时候它们还会吸收创伤分泌物。所有的这些创伤敷料都由溶胀的或可溶胀的聚合物组成，有时候还有防水背衬层，但它们通常不包含任何治疗活性物质。除了湿润环境，适当浓度的生长因子对于促进愈合也是必需的。在20世纪70年代，血小板衍生因子和其它细胞因子的诱导效应被首次描述(J.Frank(1997)Zeitschrift fur Wundbehandlung 26-10)，从那时候开始，很多临床研究已经证明了这些因子的临床有效性(J.L.Glover et al.，(1997)Advances in wound care 1033-38)。用于促进愈合的不同生长因子的必要平衡和浓度经常被扰乱，尤其是老年人和患有糖尿病或自身免疫疾病的患者(J.Frank(1997)Zeitschrift fur Wundbehandlung 26-10)。因此，已经证明了将创伤愈合因子局部应用于创伤是有用的，所述创伤愈合因子如PDGF、TGF-β、F XIII、KGF-2或EGF，这只是列举了其中的一些。然而，在第一个清洁阶段中促进创伤愈合的生长因子和酶是蛋白质，因此是非常不稳定和敏感的分子。当在室温下保存在水溶液中时，很多蛋白质不稳定，它们可能会迅速凝集和丧失活性。例如，水性制剂中的EGF在两周内丧失40％的活性(D.P.Clanan等人(2000)Gut 47622-627)。为了获得更长时间的储存稳定性，蛋白质溶液不得不在低温(-20℃或4-8℃)的限定条件下储存。因此，这些含水产品有技术上、经济上或处理方面的缺点。例如，Regranex，一种rh(重组人)PDGF-BB凝胶，不得不保存在冰箱内。Eurokinin溶液，一种患者自身生长因子的清洁溶液，也必须保存在冷冻箱内。这产生了额外的问题，即在应用之前必须小心地解冻，这降低了患者和医务人员的依从性。低温储存的替代方案是将敏感物质在干燥产品中稳定化。在制药技术中将敏感物质如蛋白质包埋入干燥、无定形基质中以确保低凝集速率，是一种广泛采用的方法。另外，在干燥环境中，降低了化学降解反应，而提高了热稳定性。因此，对于开发干燥的、储存稳定的活性成分产品有很大的需求。这些干燥产品不得不在使用前或在使用过程中进行重构，对于创伤愈合来说，必须使用潮湿产品，如溶液或优选水凝胶。在VaridaseN Gel中，活性化合物是一种酶，它与凝胶是分离开的，以干粉形式投向市场。在应用之前，该粉末必须溶于水中并加入到凝胶中，然后它表现仅仅较短的保存期。这个制备步骤是费时的，可能会引起重复性或剂量的问题。优选敏感的活性物质和凝胶，都存在于一个单一系统中，该系统具有干燥的储存形式。因此，掺入了活性物质的干凝胶或膜是以干燥形式确保稳定性和克服低温储存的有希望的工具。该系统可以将活性物质和基质结合在单个即用性系统中。本专利技术的″干凝胶″可以理解为可从水凝胶获得的多孔、海绵样基质，例如通过冷冻干燥，它包含至少一种胶凝物质，其中，当与水溶液接触时，该基质具有溶胀并形成水凝胶的能力。本专利技术的″膜″可以理解为通过干燥如蒸发干燥、或通过从有机溶液浇铸而能从水凝胶获得的具有均匀厚度和连续性的扁平形状的以聚合物为基础的薄片。当与水溶液接触时，该基质具有溶胀并形成水凝胶的能力。本专利技术的″干燥″可以理解为包含极低含量的水，优选少于5％(w/w)含水量，更优选少于2％(w/w)含水量，特别优选少于1％(w/w)含水量。可以通过库伦分析Karl-Fischer滴定法，例如使用KF 373(Metrohm GmbH & Co，Filderstadt，Germany)测定含水量。本专利技术的″微滴″可以理解为当施加于膜或干凝胶上时，基本上不改变所述膜或干凝胶形状的小滴。优选地，微滴不具有大于10μl的体积，更优选不大于200nl。″载体″可以理解为用于递送活性物质进行医学治疗或预防疾病和/或病症、或对身体状况进行美容治疗的组合物。″活性成分″可以理解为引起生物效应的任何物质，或者直接引起，或者在体内从它的前药形式释放，从而有益于医学治疗或预防疾病和/或病症、或有益于身体状况的美容处理。干燥水凝胶或膜载体的″表面″可以理解为由边缘限定的载体的任何表面，因此，当载体是球形时，就只存在一个表面；而如果载体是近似立方体，载体就具有6个表面；如果载体是近似圆柱体，它就具有3个表面。″形状基本上不改变″可以理解为施加小滴之后，载体作为整体基本上没有溶胀或收缩，即，所述载体本身的体积基本上没有增大或减小。干燥水凝胶或膜载体的″表面区域″可以理解为表面的一部分、或最大等于表面的任何区域。有时在一个系统中可能有必要含有两种或多种活性成分，因为多个治疗活性物质的联合经常显示出协同作用。即使这些活性成分在患者体内不以负的方式相互作用，在整个储存过程中也可能有必要将它们分开，因为不同的活性成分经常需要非常不同的稳定环境(pH、盐、赋形剂等)。为了避免产生各个活性成分的单独产品或另外的粉末，这将不得不在使用前混合，因此生产一种单个的即用型系统是非常有用的，其中，活性成分在整个储存过程中是分开的，并且如果期望，在体内递送过程中也是分开的。基质上活性成分的确定几何图案将另外允许位置限定的施用物质，这是溶液或水凝胶所不能保证的。干燥储存系统可以在使用前用纯水再水化，或者在使用过程中用含水体液例如创伤内的渗出物再水化。因此，干凝胶或膜吸收水，溶胀并形成水凝胶。水凝胶，优选在低粘度溶液上，因为它们保持创伤湿润，不会很快蒸发，因此一天只需施用一次。例如Eurokinin溶液就不得不连续按压施加到创伤上。Regranex是一种水凝胶，它具有良好的创伤愈合和处理性质，但储存稳定性本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和／或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：（ｉ）制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体（ｉｉ）任选对该液体进行灭菌（ｉｉｉ）制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌（ｉｖ）施加步骤（ｉ）的液体微滴，或如果适用，步骤（ｉｉ）的液体微滴，到从步骤（ｉｉｉ）获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上（ｖ）任选重复步骤（ｉｖ）至少一次，和（ｖｉ）任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤（ｉ）到（ｖ）至少一次（ｖｉｉ）真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-3-3 04005008.01.制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体(ii)任选对该液体进行灭菌(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。2.根据权利要求1的制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体(ii)任选对该液体进行灭菌(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。3.根据权利要求1或2的制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体；(ii)对该液体进行灭菌；(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并对其进行灭菌；(iv)施加步骤(ii)的液体微滴到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上；(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次；(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。4.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，通过冷冻干燥从水凝胶形成干燥的干凝胶载体。5.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，通过蒸发干燥工艺从水凝胶形成干燥的干凝胶载体，优选空气干燥、真空干燥或对流干燥。6.根据权利要求1到5任一项的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体包含一种或多种可溶胀的、可溶解的或可侵蚀的聚合物。7.根据权利要求1到6任一项的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体的凝胶形成材料选自多糖，如藻酸盐，果胶，卡拉胶或黄原胶，淀粉和淀粉衍生物，树胶如黄蓍胶或黄原胶，胶原，明胶，半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，糖蛋白，蛋白聚糖，葡糖胺聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基砒咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，高分子量聚乙二醇和/或高分子量聚丙二醇，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，聚乙烯醇，聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯，聚交酯，聚乙交酯和聚氨基酸和/或纤维素衍生物。8.根据权利要求7的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体的凝胶形成材料选自纤维素衍生物，优选甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯或乙基纤维素琥珀酸酯或其混合物。9.根据权利要求1到8任一项的方法，其特征在于，载体包含一种或多种其它赋形剂，如糖、糖醇、表面活性剂、氨基酸、抗氧化剂、聚乙二醇。10.根据权利要求1到9任一项的方法，其特征在于，载体具有被边缘分开的至少两个表面。11.根据权利要求1到10任一项的方法，其特征在于，载体近似具有圆柱体、片、立方体或长方体的形状。12.根据权利要求1到11任一项的方法，其特征在于，微滴施加在一个或多个表面，优选一个或两个表面上。13.根据权利要求1到12任一项的方法，其特征在于，微滴以载体基本上不改变形状的方式施加。14.根据权利要求1到13任一项的方法，其特征在于，微滴具有约0.05nl到10μl、更优选约0.5n...

【专利技术属性】
技术研发人员：安克施塔贝瑙，格哈德温特，罗兰德施密特，
申请(专利权)人：斯维奇生物技术股份公司，路德维希马克西米利安大学，
类型：发明
国别省市：DE[德国]