防粘连的水凝胶膜制造技术

生物相容性膜包含海藻酸盐和透明质酸盐。所述膜可以用于阻止在手术后不希望的结瘢。所述膜的组织粘附性和生物再吸收速率可以通过外部刺激物进行修改，所述外部刺激物包含多价螯合剂和粘度调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒本专利技术的实施方案在由美国国家科学基金会(NationalScienceFoundation,NSF)资助的资助号DMR-0805298下，由美国政府支持进行。政府享有在本专利技术中的一定权利。本专利技术实施方案的领域本专利技术的实施方案主要涉及医疗装置领域，并且更具体而言涉及抑制、减少且预防结瘢(scarring)的装置。本专利技术的实施方案包括生物可吸收的膜，其可以插入体内，在组织和器官之间，以阻止不希望的瘢痕组织附着。背景瘢痕组织附着，也称为粘连(adhesions)，是外科手术的常见并发症。在外科手术期间，机体的组织和器官可能有意或不注意地受到损伤。这些损伤促使导致结瘢的伤口愈合应答。当在应保持独立的邻近组织和器官之间产生瘢痕组织附着时，结瘢是有问题的。粘连能够在任何解剖位置中形成，包括在眼、腱、心脏、脊髓、外周神经、窦周围，以及在腹腔和盆腔的器官之间。例如，在腹腔内的肠切除可以导致在肠和腹壁之间的瘢痕组织附着。这些附着可以对于患者产生疼痛和不适，损害受累器官的功能，并且妨碍相同解剖区域中的后续手术。防粘连屏障是由外科医生用于抑制、降低或阻止瘢痕组织附着的医疗装置。这些装置作为膜、凝胶和溶液商购可得。在外科手术期间，外科医生可以选择在受损组织和器官之间插入防粘连屏障。此类装置通过在伤口愈合的关键期过程中物理上分开受损器官而起作用，在所述关键期过程中患者发生粘连的风险是最高的。在所述关键期过去后，装置被机体再吸收。一般地，膜屏障优于被机体太快再吸收的凝胶和溶液。然而，即使是最成功的膜也仅是部分有效的，且可能受到脆性和再吸收性差的不利影响。附图简述本专利技术的实施方案的特点和优点由所附权利要求书、下述一个或多个示例实施方案的详述和相应的附图将变得显而易见，在所述图中：图1包括在本专利技术的一个实施方案中的水凝胶的照片。图2包括关于在本专利技术的一个实施方案中的水凝胶膨胀的图表。图3包括图解说明本专利技术的实施方案的粘膜粘附性的一系列照片。图4示出在本专利技术的一个实施方案中的双层水凝胶。图5包括用于制备本专利技术的实施方案中的双层水凝胶的过程。图6包括在本专利技术的一个实施方案中的方法600。详述在下述详述中，阐述了众多具体细节，但可以实施本专利技术的实施方案而无需这些具体细节。未详细显示众所周知的线路、结构和技术，以避免模糊本说明书的理解。“一个实施方案”、“多个实施方案”等指示如此描述的一个或多个实施方案可以包括特定特点、结构或特征，但每一个实施方案不一定包括所述特定特点、结构或特征。一些实施方案可以具有一些、全部或不具有对于其他实施方案描述的特点。“第一”、“第二”、“第三”等描述共同对象，并且指示被提及的相似对象的不同情况。此类形容词不暗示如此描述的对象在时间上、空间上、排序上或任何其他方式必须处于给定顺序。“接触的”可以指示元件彼此处于直接的物理或电接触，并且“偶联的”可以指示元件彼此协同合作或相互作用，但它们可以处于或不处于直接的物理或电接触中。临床医生寻求具有改善的处理特性和更大功效的防粘连膜。如下所述，本专利技术的多个实施方案提供了水合、可再吸收和有效的膜。一个实施方案包括一种膜，其包含两种多糖：海藻酸盐和透明质酸盐。一个实施方案可以包括一种膜，其仅包含海藻酸盐和透明质酸盐并且几乎没有别的成分。在膜内的每种聚合物的比例可以随着不同的实施方式而改变。例如，在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以构成高达95%，且不小于10%的干质量(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。在另一个实施方案中，膜包含按干重计不超过75%且不小于50%的海藻酸盐(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。在一个实施方案中，膜包含60%-70%之间的海藻酸盐(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以是甘露糖醛酸盐(M)单元和古洛糖醛酸盐(G)化学单元的共聚物。海藻酸盐主链可以由以重复块和交替块排列的这两个单元组成(例如MMMMMM、GGGGGG和MGMGMG模式)。具体海藻酸盐中的M和G单元的比例取决于，例如在一些实施方案中收获海藻酸盐的植物来源。海藻酸盐可以在于M和G单元的比例表征。在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以是任何类型的海藻酸盐，包括具有高比例的M单元的海藻酸盐(即高M海藻酸盐)，具有高比例的G单元的海藻酸盐(即高G海藻酸盐)，以及高M和高G海藻酸盐的掺和物。在一个实施方案中，“高比例”的单元占超过50%，但在其他实施方案中，所述值可以是60%、70%、80%、90%或更高。海藻酸盐可以以多种盐形式获得。碱金属(例如钠和钾)和镁的海藻酸盐是水溶性的。碱土金属(例如钙、锶、钡)的海藻酸盐是水不溶性的。海藻酸盐可以与过渡金属(例如铁和铜)形成不溶性盐。海藻酸盐的水不溶性可能是由于通过海藻酸盐主链中的G单元的多价阳离子的离子交联。在一个实施方案中，水溶性海藻酸盐用于制备用于薄膜铸塑(filmcasting)的溶液。在铸塑后，海藻酸盐通过离子交换而转换为不溶性盐形式，以获得最终的膜。在一个实施方案中，海藻酸钠用于薄膜铸塑，并且随后在已获得膜后转换为海藻酸钙。钙，在机体各处发现的元素，可以充当交联剂，并且从生物相容性观点看来，是合适的选项。透明质酸盐是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸化学单元的交替多糖。在多个实施方案中，s所述聚合物可以得自动物和细菌来源两者且以多种分子量获得。可以获得酸形式，透明质酸(HA)，但其具有有限的水溶性。用于研究和临床用途的透明质酸盐原料主要是盐，特别是钠盐。在一个实施方案中，由于例如其商业可用性，使用透明质酸钠盐用于膜制备。其他盐也可以获得，但与海藻酸盐不同，这些盐是水溶性的。透明质酸盐在机体的结缔组织各处发现，特别是在皮肤、软骨和眼的玻璃体液中。它是非常大的大分子，其可以达到高达几百万的分子量。它能够与专门的蛋白质结合，以形成大分子复合物，其是组织发育和伤口愈合的结构框架。由于羧基官能团的大量存在，透明质酸盐的主链是高度带负电的。由于高分子量和高电荷密度的组合，透明质酸盐在机体中是独特的。这些特性可以使得透明质酸盐能够与很多水分子结合，从而帮助组织维持水合和体内稳态。透明质酸盐是生物相容性的。透明质酸盐在机体组织各处是几乎遍在的；因此，免疫系统不将其识别为外源的。另外，透明质酸盐与伤口愈合且特别是无瘢痕的伤口愈合和胎儿组织发育强烈相关。HA可以是交联的。甲基丙烯酸酯基团与可用的羧酸基团结合，并且这些基团随后经由光固化而结合在一起。然而，单独的光交联HA制成的薄膜可能并不结实，可以很容易地撕裂，并且可能难以处理。为了获得具有更多结构和强度的薄膜，一个实施方案添加海藻酸盐。钙用作交联剂，因为它是生物相容性的，并且机体具有用于调节钙水平的系统。更具体而言，一个实施方案包括一种膜，其包含透明质酸盐和海藻酸盐两者。除这些聚合物之外，所述膜还可以含有显著比例的水，并且可以分类为水凝胶。水凝胶是当暴露于过量水时膨胀的材料。在分子水平，水凝胶由分散在水性介质内的聚合物链的网络组成。一个实施方案的水凝胶膜的特点在于将单个聚合物链栓系在一起的交联。这些交联允许水凝胶在水中膨胀，但阻止其完全溶解。水凝胶趋向于是生物相容性的，因为水自身是生物相容性的。水凝胶因此对于临床应用是有吸引力的，在所述临床应用中，材本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种试剂盒，其包含：未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，两者均包括在水凝胶薄膜中；和钙螯合剂；其中(a) 所述海藻酸盐与钙交联，(b) 所述水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度，和(c) 所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的生物再吸收性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.11 US 61/735852;2013.04.02 US 61/807629;201.一种试剂盒，其包含：未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，两者均包括在水凝胶薄膜中；和钙螯合剂；其中(a)所述海藻酸盐与钙交联，(b)所述水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度，(c)所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的生物再吸收性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加，和(d)所述钙螯合剂的浓度是0.05-1.0M。2.权利要求1的试剂盒，其中所述钙螯合剂配制为破坏所述水凝胶薄膜内的钙交联。3.权利要求2的试剂盒，其中所述钙螯合剂选自柠檬酸盐、EDTA、EGTA和BAPTA、和磷酸盐。4.权利要求2的试剂盒，其包含增稠剂。5.权利要求4的试剂盒，其中所述增稠剂包括透明质酸钠。6.权利要求5的试剂盒，其中所述增稠剂配制为增加所述钙螯合剂的粘度。7.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜基本上由透明质酸和海藻酸盐组成。8.权利要求7的试剂盒，其中基于所述水凝胶膜的干质量，所述水凝胶薄膜包含至少1wt%且不超过33wt%组成的透明质酸。9.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。10.权利要求9的试剂盒，其中所述第一水凝胶层是整体的，所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，并且所述第一和第二水凝胶层彼此共价结合。11.权利要求10的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：第三水凝胶层，其包含另外的未交联的透明质酸和另外的交联的海藻酸盐；其中所述第三水凝胶层是整体的，但与所述第二水凝胶层不是整体的，所述第三和第二水凝胶层彼此共价结合，并且所述第二水凝胶层在所述第一和第三水凝胶层之间。12.权利要求1的试剂盒，其中所述海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联。13.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药物。14.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药学试剂。15.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为肽。16.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为蛋白质。17.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药品。18.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为激素。19.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为大分子。20.权利要求13-19中任一项的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。21.权利要求20的试剂盒，其中所述海藻酸盐在所述治疗试剂周围交联。22.权利要求13-19中任一项的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述水凝胶薄膜中的所述透明质酸盐的量的增加而增加。23.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药物。24.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药物试剂。25.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为肽。26.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为蛋白质。27.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药品。28.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为激素。29.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为大分子。30.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。31.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜配制为响应对所述水凝胶薄膜应用所述钙螯合剂而增加透明度。32.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜具有5-30微米之间的厚度。33.一种试剂盒，其包含：基本上由交联的海藻酸盐组成的水凝胶薄膜，所述交联的海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联，以将所述未交联的透明质酸俘获在所述交联的海藻酸盐内；和多价螯合剂；其中(a)所述海藻酸盐与离子交联，(b)所述水凝胶薄膜是平坦的，(c)所述水凝胶薄膜经配制，使其生物再吸收性响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加，和(d)所述多价螯合剂配制为螯合所述离子。34.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：第一水凝胶层，其包含未交联的透明...

【专利技术属性】
技术研发人员：CE施密德特，SA昭科，SM梅斯，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US