制备直接制片制剂与辅料的方法技术

本发明专利技术提供一种用于制备直接制片配方或辅料的热粘式造粒方法，该方法包括使用下列全部或部分混合物：Ａ）５至９９重量％的一种或多种稀释赋形剂，及／或０至９９重量％的药学活性成分，Ｂ）１到９５重量％的粘合剂，以及选择性的，Ｃ）０至１０重量％的崩散剂，在初始水分或药剂学上可接受的有机溶剂的初始含量为０．１到２０％的条件下，加热到３０至１３０℃的温度范围，在密闭系统中通过滚动旋转直到颗粒形成。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术为制备含有药学活性成分(pharmaceutically-active ingredient)的直接制片配方(direct tabletting formulation)或是直接制片辅料(directtabletting aid)的一种新的造粒方法。这个新的造粒方法通常在低含量水分或药剂学可接受溶剂的情况下，将一种或多种稀释剂(diluent)或药学活性成分、粘合剂(binder)或是崩散剂(disintegrant)放到密闭的系统中滚动旋转加热进行造粒。本专利技术可以进一步衍伸到含有这些直接制片配方或是辅料的锭剂、胶囊或是微粒，或是以这些直接制片配方或是辅料制造锭剂、胶囊或是微粒的方法。
技术介绍
比较新颖的制片步骤通常都与利用直接制片辅料(赋形剂)(excipients)，加入药物成分后直接压成片剂有关。直接制片的辅料需要好的流动性、粘合容纳量以及对于不容易制片的活性成分有高的容纳量。在发展含药物成分的直接制片配方也是如此。理想状况下，片剂应该要有低的脆度和高的抗碎强度。这些要求有些是相对的，例如高的抗碎强度通常与片剂的辅料或是活性成分跟粘合剂的接触点有关。如降低辅料和粘合剂的粒子大小就可以达到这样的要求。但是细的颗粒通常会有很差的流动性，而限制了快速制片工艺的适用性。因此有许多研究针对改善或修饰辅料(或是药学活性成分)和粘合剂，以便能够消除这些矛盾点同时又能保有优势点。这一类的直接制片辅料，通常也称作多功能赋形剂，在制备上通常通过特殊的工艺，包含多种成分，有时候也称作共制。举例来说，DE-C 3 506 276显示将α-乳糖单水合物(α-lactose monohydrate)跟纤维素粉末(cellulosepowder)结合当作直接制片材料。DE-A 35 05 433(USP5006345)显示结合α-乳糖单水合物，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，povidone)(PVP)当作粘合剂及不溶性经交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked PVP，crospovidone)当作崩散剂会有很好的流动性，在没有添加额外崩散剂的情况下也会有很好的崩散效果，但是不适合用在高剂量难制片的活性成分上，因为它对活性成分的容纳量不高以致于所得到的片剂机械性质受到限制。美国专利第5840769号(USP5840769) 揭示利用微晶纤维素(microcrystalline cellulose，MCC)当作稀释剂，PVP当作粘合剂，经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)当作崩散剂直接制片辅料。本产品可以下列现有的湿式造粒方法进行制备，如混合造粒、Shugi造粒、挤压造粒、穿孔平板造粒、或是流动床造粒。将赋形剂(稀释剂或崩散剂)或是药学活性成分，利用粘合剂，例如PVP，溶于水或是有机溶剂中是常用的湿式造粒法。然而，虽然湿式造粒法有广泛的运用，它含有许多的缺点。湿式造粒的技术常用在药剂工业上改善制片的特性。湿式造粒法通常加入粘合剂溶液使小粒子凝聚形成大的颗粒，进而改善流动性。由于将粘合剂均匀分布在稀释剂或药学活性成分的表面，借此增加接触点，增加颗粒的粘合效力及最终片剂的强度。湿式造粒法也可以减少制片过程中的粉尘，改善工作环境。湿式造粒法的另一个好处就是可以促进成分在片剂组成中均匀的分散。湿式造粒必须在适当的槽及控制设备中加入大量的液体。然而湿式造粒的过程中加入的水必须要去除，所以需要干燥的步骤，因此需要干燥的设备、比较复杂的工艺，同时也增加了整个工艺中需要的能源、成本以及时间。同时，利用大量的有机溶剂当作造粒溶液会对操作者和环境造成伤害。因此需要特殊的预防及设备避免爆炸以及保护接触溶剂的工作者。湿式造粒还存在其它缺点，举例来说，过多的水分会对片剂配方中的活性成分造成负面的影响。例如美国专利第6103219号(USP6103219)中所讨论，湿式造粒的过程中，将微晶纤维素暴露在过多的水分中会严重降低它的压缩性，主要原因是纤维素的纤维被软化了。由于片剂强度降低了，因此需要加入更多的MCC来维持必须的压缩程度，特别是含有较高的活性成分的时候。增加的MCC不但增加了制备的成本，更重要的是增加片剂的大小而更难吞咽。湿式造粒法使微晶纤维素之压缩性降低的问题，一直以来都没有适当的解决方法。在湿式造粒法中使用PVP(或是其它粘合剂)的例子非常多(例如WO93/09763；WO 00/06125；USP 4968509；USP 5200193；USP 5462747)。以大量的水或酒精溶液来分散粘合剂进行湿式造粒仍是制备片剂用颗粒或是缓释剂型材料最常用的方法。为了克服过湿式造粒法的缺点，我们需要一个更好的方法来改善直接制片用配方或辅料的流动性，同时又能保有或改善其它片剂的性质，例如片剂的硬度，而不需要添加过多的液体。
技术实现思路
本专利技术的一目的是提供一种新的造粒方法，跟传统的湿式造粒法相比，只使用了极低的水分或溶剂含量。本专利技术的另一目的是利用此造粒方法，开发出拥有好的流动性和结合容纳量的直接制片配方，所制的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度。本专利技术的又一目的是利用此造粒方法，开发出拥有好的流动性和结合容纳量的直接制片辅料，所制的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度，同时对难以制片的活性成分的容纳量也高。本专利技术再一目的利用此造粒方法，开发拥有好的流动性质和结合容纳量的直接制片配方或直接制片辅料，所压的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度，同时也会拥有适当的崩散能力。为了达到上述的这些目的，本专利技术人发现当含有低水分或是药剂学上可接受的溶剂、细微分散的粘合剂粉末，在密闭容器内与赋形剂，例如纤维素粉末(cellulose powder)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乳糖(1actose)、淀粉(starch)、和二价磷酸钙(dibasic calcium phosphate)，或是活性成分，例如乙酰胺酚(acetaminophen)或抗坏血酸(ascorbic acid)，混合之后滚动旋转加热，可以得到具有起始物质所没有的有利性质的直接制片配方或辅料。因此，本专利技术提供了一种直接制片配方或辅料的特别方法，利用含有低水分或是药剂学上可接受的溶剂、细微分散的粘合剂，在密闭容器内与赋形剂或活性成分滚动旋转加热。本专利技术，命名为“热粘式造粒法(Thermal adhesion granulation)(TAG)”，是一种特别的造粒方法，以下将详细的介绍。本专利技术提供了制备直接制片的配方(包含药学活性成分)，或是直接制片辅料(不含药学活性成分)的造粒方法。制作方法为将下列的(A)和(B)放到密闭的瓶子内滚动旋转加热到30-130℃，较好是40-110℃，最好是60-105℃；水分或是药剂学上可接受的有机溶剂含量大约从0.1％到20％，在密闭系统中混合滚动旋转直到颗粒形成；A)一种或多种适合制片用的赋形剂占5-99重量％，最好是10-90重量％。药学活性成分占0-99重量％，最好是10-90重量％。B)粘合剂占总配方重量的1-95重量％，最好是5-50重量％。以及选择性的C)崩散剂占0-10重量％，可以在上述(A)和(B)混合物造粒之前或之后加入。根据本专利技术，对A)，B)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备直接制片配方或辅料的热粘式造粒方法，其特征在于，包括使用下列全部或部分混合物：Ａ）５至９９重量％的一种或多种稀释赋形剂，及／或０至９９重量％的药学活性成分，Ｂ）１到９５重量％的粘合剂，以及选择性的，Ｃ）０至１０重 量％的崩散剂，在初始水分或药剂学上可接受的有机溶剂的初始含量为０．１到２０％的条件下，加热到３０至１３０℃的温度范围，在密闭系统中通过滚动旋转直到颗粒形成。

【技术特征摘要】
US 2001-5-1 09/847,0171.一种用于制备直接制片配方或辅料的热粘式造粒方法，其特征在于，包括使用下列全部或部分混合物A)5至99重量％的一种或多种稀释赋形剂，及/或0至99重量％的药学活性成分，B)1到95重量％的粘合剂，以及选择性的，C)0至10重量％的崩散剂，在初始水分或药剂学上可接受的有机溶剂的初始含量为0.1到20％的条件下，加热到30至130℃的温度范围，在密闭系统中通过滚动旋转直到颗粒形成。2.如权利要求1之方法，其特征在于，温度范围从40到110℃。3.如权利要求1之方法，其特征在于，温度范围从60到105℃。4.如权利要求1之方法，其特征在于，初始水分含量为2到15％。5.如权利要求1之方法，其特征在于，初始水分含量为4到10％。6.如权利要求1之方法，其特征在于，初始有机溶剂含量为0.1到10％。7.如权利要求1之方法，其特征在于，初始有机溶剂含量为0.5到5％。8.如权利要求1之方法，其特征在于，稀释赋形剂为纤维素粉末(cellulosepowder)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、或是二价磷酸钙(dibasic calcium phosphate)。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，药学活性成分为乙酰胺酚(acetaminophen)或抗坏血酸(ascorbic acid)。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，粘合剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)或羟基丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，崩散剂为经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、网状的羧基甲基纤维素(reticulated carboxymethylcellulose)或经低取代的羟基丙基纤维素(low-substituted hydroxypropylcellulose)。12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，稀释赋形剂为微晶纤维素(microcrystalline cellulose)。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，微晶纤维素约90％的粒子范围从1μm到125μm，平均粒径大小从10μm到70μm。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，粘合剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，可溶性聚乙烯吡咯烷酮的K值从12...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶达雄，叶宏珽，
申请(专利权)人：惠民制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]