耐受乙醇影响的非阿片类药物的pH依赖性受控释放的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及pH依赖性受控释放的药物组合物，其包含至少一种非阿片类药物的药物活性成分，其中核芯被至少一个控制药物组合物释放的包衣层包衣，其中包衣层包含以下物质的聚合物混合物：i)以聚合物混合物的干重计，40-95重量％的至少一种水不溶性的、实质上中性的烯类聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的干重计，5-60重量％的至少一种阴离子聚合物或共聚物，其在低于pH?4.0的缓冲介质中不溶并且至少在pH?7.0到pH?8.0的范围内可溶，特征在于，该包衣层另外含有110-250重量％的非多孔惰性润滑剂、1-35重量％的至少一种中性的纤维素化合物，和1-25重量％的至少一种乳化剂，都是以聚合物混合物的干重计。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及非阿片类药物的PH依赖性受控释放的药物组合物，所述药物具有针对乙醇对活性化合物释放的影响的降低的敏感性。
技术介绍
US 2003/0118641A1描述了降低含有可提取的阿片类药物的口服药物形式的滥用可能性的过程。在该过程中，特别地提供了对抗由常用的家用溶剂诸如异丙醇、伏特加酒、 白酒醋、热水或过氧化物、在稀醇中的0. OlHCl导致的活性化合物提取。建议使用形成基质的聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制微粉化形式的活性化合物。 离子交换材料对于增加对抗活性化合物提取的作用是决定性的。形成基质的聚合物显然充当药物核芯的结构赋予剂。具体说明了用于形成基质的聚合物的可能物质的长名单，该名单中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。优选的基质形成剂是C1-C6-羟烷基-纤维素。US 2004/0052731A1描述了特别适合阿片类活性化合物的药物形式，其将有助于降低由不当给药所带来的滥用可能性。建议将亲脂性活性化合物变体与水不溶性添加剂诸如例如脂肪酸或交联的水溶性多糖组合。US 2005/0163856A1描述了使用含有羟考酮的药物形式治疗疼痛患者的治疗过程，所述药物形式具有降低由在溶剂中溶出和随后的不当给药所带来的滥用可能性。为此目的，活性化合物应使用选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟乙基纤维素的形成基质的聚合物进行配制。WO 2006/002884A1描述了谨防滥用的口服给药形式，其含有抗断裂性为至少 500N的聚合物，特别是聚氧化烯烃。WO 2006/094083A1描述了具有受控的文拉法辛释放特征的药物形式。为了降低由于添加乙醇所带来的滥用可能性，将活性化合物结合到胶凝交联聚合物例如黄原胶的基质中。可加入另外的疏水性聚合物，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作为添加剂。WO 2006/12M83描述了聚合物混合物用于制备有包衣的药物制剂的应用和具有混合聚合物包衣的药物制剂。该聚合物混合物意欲提供改变的释放模式，专用于不同药物成分的特定治疗要求，这些要求不能通过使用标准聚合物得以实现。没有关于乙醇耐受药物形式的指示。在实施例中，描述了用Eudragi t NE与Eudrag i t FS以5到50重量％ 的Eudragi t FS的比率的混合物进行包衣的药物形式。然而在实施例中未使用或者在说明书中没有推荐使用如本专利技术所用的大量的滑石。包衣的合适的厚度为核芯重量的2-20 重量％，比本专利技术所要求的包衣厚度低得多。WO 1994/002M31A1描述了含有用于给药的治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。 其含有至少50个颗粒大小为0. 7到1. 4毫米的单个颗粒。每个颗粒具有用屏障层包衣的含有吗啡盐的核芯。屏障层含有至少一种选自乙基纤维素、由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯合成的共聚物和天然蜡的水不溶性组分以及增塑剂，用于提供通过包衣屏障层的药物释放，其实质上不依赖于范围为1. 0到7. 0的pH。在给予单剂所述制剂后的至少12小时期间获得的吗啡的血清浓度是最大血清浓度的至少50%。US 2007/053698公开了阿片类(包括但不限于氢吗啡酮和羟考酮)的持续释放给药的方法，该方法在与含水的醇的共摄取方面表现出改善的性质。定义 PH依赖性受控释放的药物组合物pH依赖性受控释放的药物组合物是指包含药物成分的药物组合物，所述药物成分用药学可接受的成膜聚合物和任选的其它的药学可接受的赋形剂进行配制，其中药物组合物表现出药物成分的PH依赖性受控释放。除阿片类药物之外的药物活性成分pH依赖性受控释放的药物组合物包括核芯，包括除阿片类药物之外的至少一种药物活性成分。包含一种或多种阿片类药物(阿片类激动剂)的药物组合物明确地地被排除在本专利技术之外。优选的是通常配制为控制释放剂型或持续释放剂型的药物活性成分。适合的药物活性成分是例如美托洛尔。使用的医药物质可以在工具书中找到，诸如例如，the Rote Liste或the Merck Index。用于本专利技术目的的活性组分或医药物质是为了以下目的而用于人体或动物体1.医治、缓和、预防或诊断病症、病况、身体损伤或病理学症状；2.揭示身体的状况、状态或功能，或精神状态；3.替代由人体或动物体产生的活性物质或体液；4.避免或消除病原体、寄生虫或外源物质，或使其无害；或5.影响身体的状况、状态或功能，或精神状态。这些药物活性物质可属于一个或多个活性成分类别，诸如ACE抑制剂、肾上腺素能药物、肾上腺皮质类固醇类、痤疮治疗剂、醛糖还原酶抑制剂、醛留酮拮抗剂、α-葡糖苷酶抑制剂、α 1拮抗剂、酒精滥用药物、氨基酸、杀变形虫剂、同化激素类药物、回苏药、麻醉添加剂、麻醉药(非吸入性)、麻醉药(局部)、镇痛药(除阿片类药物之外)、雄激素、绞痛治疗剂、拮抗剂、抗过敏药、抗过敏药诸如PDE抑制剂、用于哮喘治疗的抗过敏药、其它抗过敏药(例如白三烯拮抗药、抗贫血药、抗雄激素药、抗焦虑药、抗关节炎药、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗生素类、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、驱蠕虫药(antihelmintics)、 抗组胺药、抗低血压药、抗高血压药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝药、抗真菌药、抗雌激素药、抗雌激素药(非留族)、抗帕金森药、抗炎药剂、抗增殖活性成分、抗原生动物活性成分、 抗风湿药、抗血吸虫药、抗痉挛药、抗血栓药、止咳药、食欲抑制剂、动脉硬化药物、抑菌药、 β -阻断剂、β -受体阻断剂、支气管扩张药、碳酸酐酶抑制剂、化疗药剂、利胆药、胆碱能药物、胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、治疗溃疡性结肠炎的药剂、环氧化酶抑制剂利尿药、 杀外寄生虫药、催吐药、酶、酶抑制剂、酶抑制剂、对抗呕吐的活性成分、纤溶剂、制霉剂、痛风药物、青光眼治疗剂、糖皮质激素类、糖皮质类固醇类、止血剂、强心苷、组胺Η2拮抗剂、 激素类及其抑制剂、免疫治疗药、强心药、抗球虫剂、轻泻药、降脂药、胃肠治疗剂、疟疾治疗剂、偏头痛药物、杀微生物剂、克罗恩病、癌转移抑制剂、偏头痛药物、矿物质制剂、增加运动性的活性成分、肌肉松弛药、神经松弛药、用于雌激素治疗的活性成分、骨质疏松症、耳科用药、抗帕金森药、植物药、质子泵抑制剂、前列腺素、用于治疗良性前列腺增生的活性成分、 用于治疗瘙痒的活性成分、银屑病活性成分、精神活性药物、自由基清除剂、肾素拮抗剂、甲状腺治疗剂、用于治疗皮脂溢的活性成分、对抗晕船的活性成分、解痉药、α-和β-拟交感神经药、血小板聚集抑制剂、镇静剂、溃疡治疗剂、其它溃疡治疗剂、用于治疗尿石病的药剂、抑病毒药、维生素类、细胞因子、与细胞生长抑制剂一起用于联合治疗的活性成分。 适合的除阿片类药物之外的活性组分的实例是例如阿卡波糖、阿司匹林、阿巴卡韦、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韦、放线菌素、阿达木单抗、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、 腺苷甲硫氨酸、肾上腺素和肾上腺素衍生物、α-半乳糖苷酶、阿加西酶、阿仑珠单抗、 阿莫曲坦、alphac印t、别嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、前列地尔、金刚烷胺、氨溴索、氨磺必禾U、氨氯地平、阿莫西林、5对氨水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨普那韦、阿那白滞素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿扑吗啡、阿立哌唑、三氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．ｐＨ依赖性受控释放的药物组合物，包含：核芯，其包含至少一种非阿片类药物的药物活性成分，其中核芯被至少一个控制药物组合物释放的包衣层包衣，其中包衣层包含以下物质的聚合物混合物：ｉ）以聚合物混合物的干重计，４０－９５重量％的至少一种水不溶性的、实质上中性的烯类聚合物或共聚物，和ｉｉ）以聚合物混合物的干重计，５－６０重量％的至少一种阴离子聚合物或共聚物，其在低于ｐＨ　４．０的缓冲介质中不溶并且至少在ｐＨ７．０到ｐＨ　８．０的范围内可溶，特征在于，该包衣层另外含有１１０－２５０重量％的非多孔惰性润滑剂、１－３５重量％的至少一种中性的纤维素化合物，和１－２５重量％的至少一种乳化剂，都是以聚合物混合物的干重计。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.PH依赖性受控释放的药物组合物，包含核芯，其包含至少一种非阿片类药物的药物活性成分，其中核芯被至少一个控制药物组合物释放的包衣层包衣，其中包衣层包含以下物质的聚合物混合物i)以聚合物混合物的干重计，40-95重量％的至少一种水不溶性的、实质上中性的烯类聚合物或共聚物，和 )以聚合物混合物的干重计，5-60重量％的至少一种阴离子聚合物或共聚物，其在低于pH 4. 0的缓冲介质中不溶并且至少在pH7. 0到pH 8. 0的范围内可溶， 特征在于，该包衣层另外含有110-250重量％的非多孔惰性润滑剂、1-35重量％的至少一种中性的纤维素化合物，和1-25重量％的至少一种乳化剂，都是以聚合物混合物的干重计。2.权利要求1的受控释放的药物组合物，特征在于，非多孔惰性润滑剂是层状的二氧化硅组分、颜料或硬脂酸盐化合物。3.权利要求2的受控释放的药物组合物，特征在于，惰性润滑剂是滑石。4.权利要求2的受控释放的药物组合物，特征在于，惰性润滑剂是硬脂酸钙或硬脂酸镁。5.权利要求1-4中一项或多项的受控释放的药物组合物，特征在于，水不溶性的、实质上中性的烯类聚合物或共聚物是由超过95到高达100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单位组成的共聚物。6.权利要求1-4中一项或多项的受控释放的药物组合物，特征在于，水不溶性的、实质上中性的聚合物是聚乙酸乙烯酯类型的聚合物或共聚物。7.权利要求1-6中一项或多项的受控释放的药物组合物，特征在于，水溶性阴离子聚合物是由25到95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和5到75重量％的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单位组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。8.权利要求7的受控释放的药物组合物，特征在于，水溶性的阴离子聚合物是由10到 30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％甲基丙烯酸的自由基聚合单位组成的。9.权利要求1-8中一项或多项的受控释放的药物组合物，特征在于，中性的纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素。10.权利要求1-9中一项或多项的受控释放的药物组合物，特征在于，乳化剂是非离子乳化剂。11.权利要求10的受控释放的药物组合物，特征在于，去污剂是脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物。12.权利要求10或11的受控释放的药物组合物，特征在于，去污剂是聚乙氧基脱水山梨醇单油酸酯。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·巴尔，T·福尔斯特，G·雷恩纳，M·古特斯查克，
申请(专利权)人：赢创罗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：DE