用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4-二哌啶-4-基哌嗪衍生物的新颖制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于以阿片类药物为基础治疗疼痛和／或伤害感受的新颖的制剂，其中含有阿片类止痛药和具有神经激肽拮抗活性，特别是ＮＫ↓［１］拮抗活性的１，４－二哌啶－４－基哌嗪衍生物；该制剂用来制造药物的用途，所述药物用于防止和／或治疗呕吐、疼痛和／或伤害感受，特别是基于阿片类药物的急性和慢性疼痛治疗，尤其是炎性、手术后、急救室（ＥＲ）、爆发性、神经病理性和癌症疼痛治疗；以及一种ＮＫ↓［１］受体拮抗剂用于制造防止和／或治疗在以阿片类药物为基础治疗疼痛时的呼吸抑制的药物的用途。本发明专利技术的药物制剂包含一种可药用的载体和作为活性成分的治疗有效量的阿片类止痛药及通式（Ⅰ）的ＮＫ↓［１］拮抗剂，其可药用的酸或碱加成盐，立体异构形式，Ｎ－氧化物形式和前药，其中所有取代基均与权利要求１的定义相同。本发明专利技术的药物组合物在很大程度上降低了与阿片类止痛药有关的不良副作用，特别是呕吐、呼吸抑制和耐药性，从而提高了该阿片类药物在疼痛治疗中的总的可忍受度。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于以阿片类药物为基础治疗疼痛和/或伤害感受的新颖制剂，其中含有阿片类止痛药和具有神经激肽拮抗活性，特别是NK1拮抗活性的1.4-二哌啶-4-基哌嗪衍生物，还涉及该制剂用于制造防止和/或治疗呕吐(特别是恶心和呕吐)、疼痛和/或伤害感受，特别是用于急性和慢性疼痛的以阿片类药物为基础的治疗，尤其是炎症、术后、急救室(ER)、爆发性、神经病理性和癌症疼痛治疗的药物的用途，以及一种NK1受体拮抗剂在制造用于防止和/或治疗呕吐，特别是恶心和呕吐、呼吸抑制和以阿片类药物为基础治疗疼痛中的耐药性的药物中的应用。
技术介绍
阿片类止痛药是疼痛治疗的基石，尤其是在中度至重度急性和慢性疼痛方面。但是，诸如恶心/呕吐、便秘、呼吸抑制和耐药物等副作用限制了它们的使用。降低很多临床使用的阿片类药物的恶心与呕吐高发率特别被认为是一项重要的未解决的医学需要。神经激肽属于广泛分布在哺乳动物中枢和外围神经系统中的短肽家族(Bertrand and Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol 26911-944(1995)；Regoli et al.，Pharmacol.Rev.46(1994))它们都具有共同的C端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。由外周感觉神经末稍释放出的神经激肽被认为与神经源性炎症有关。在脊随/中枢神经系统中，神经激肽可能在疼痛传递/知觉及某些自主神经反射和行为中起作用。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，分别与三种不同的受体亚型，即NK1、NK2和NK3优先亲合。然而，对克隆化受体的功能研究表明在3种神经激肽及其相应的受体之间有强的功能交叉相互作用(Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18351-355(1997))。NK1受体结构的物种差异是造成NK1拮抗剂与物种有关的效力差异的原因(Maggi，Gen.Pharmacol.26；911-944(1995)；Regoli等，Pharmacol.Rev.46(4)551-599(1994))。人的NK1受体与豚鼠和沙鼠的NK1受体非常相似，但与啮齿动物的NK1受体显著不同。神经激肽拮抗剂的开发迄今已导致一系列肽化合物，可以预期它们作为药学活性物质在代谢方面太不稳定(Long more J.等，DN & P8(1)5-23(1995))。已研究了用于多种适应症包括呕吐、(与紧张有关的)焦虑状态、炎性反应、平滑肌收缩和痛觉的NK1拮抗剂。正在开发用于以下适应症的NK1拮抗剂，例如，呕吐、焦虑和抑郁、肠易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏痛、神经源性炎症、哮喘、排尿障碍、胰腺炎和伤害感受。现已令人惊奇地发现，一类主要具有NK1活性的特殊化合物在很大程度上降低了与阿片类止痛药有关的许多不良副作用，从而提高了该阿片类药物在疼痛治疗，特别是急性和慢性疼痛的阿片类药物治疗，尤其是在炎症、术后、急救室(ER)、爆发性、神经病理性和癌症疼痛治疗中的总的可忍受性。更具体地说，发现在以阿片类药物为基础治疗疼痛时，呕吐被抑制，呼吸抑制减小，防止了对阿片类药物的耐药性，而便秘没有恶化。另外，由于NK1拮抗剂的内在的抗痛觉活性，甚至观察到阿片类药物效力的某种增强，因此创造了减小阿片类药物剂量而不影响其止痛作用的可能。最后，通过这种组合，由于减少了紧张、焦虑和抑郁，在止痛效力外又加上了抗精神病性能。现有技术背景神经激肽拮抗剂是本领域熟知的(见例如US 5,880,132的评述)，并具有多种不相关的化学结构。含1-哌啶-4-基哌嗪部分的化合物公开于下述专利在1997年5月9月公布的Janssen Pharmacentica N.V.的WO 97/16440-A1中作为P物质拮抗剂使用；在2002年4月25日公布的Glaxo Group Ltd.的WO02/32867中作为神经激肽拮抗剂具有特殊的优点(特别是公开了4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸酰胺衍生物)；在2001年5月3日公布的JanssenPharmaceutica N.V.的WO 01/30348-A1中作为P物质拮抗剂用来影响昼夜节律记时系统；在2002年8月15日公布的Hoffmann-La Roche AG的WO 02/062784-A1中作为NK1拮抗剂使用。在WO 96/20009(Merck，1996年7月4日)、US 5,880,132(Merk，1999年3月9日)和WO 97/25988(Eli Lilly，1997年7月24日)中公开了用于防止和治疗疼痛和/或伤害感受的含NK1拮抗剂和阿片类药物的制剂。未提到除呕吐外其它副作用的减少。本专利技术化合物与现有技术的化合物不同在于，哌嗪基部分的取代是一个取代的哌啶基部分，而且它们作为有效的、口服及中枢活性神经激肽拮抗剂的能力提高，具有与阿片类止痛药组合以降低某些阿片类药物诱发的副作用和提高该阿片类药物可忍受性的医疗价值。这些化合物本身及其作为神经激肽拮抗剂的应用公开在我们的共同未决申请WO 2004/033428 A1(Janssen Pharma ceutica，2004年4月22日)中。专利技术的描述本专利技术涉及一种药物组合物，其中含有一种可药用的载体和作为活性成分的治疗有效量的一种阿片类止痛药及一种式(I)化合物 其可药用的酸或碱加成盐、立体异构形式、N-氧化物形式和前药，其中n是一个整数，等于0、1或2；m是一个整数，等于1或2，条件是，如果m是2，则n是1；p是等于1或2的整数；Q是0或NR3；X是一个共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；各R3彼此独立地是氢或烷基；各R1彼此独立地选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；q是一个等于0或1的整数；R2是烷基、Ar2、Ar2-烷基、Het1或Het1-烷基；Y是一个共价键或式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；各Alk彼此独立地代表一个共价键；有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的二价烃基；或是有3-6个碳原子的环形饱和或不饱和烃基；各基团均可在一个或多个碳原子上被一个或多个烷基、苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；L选自氢，烷氧基，Ar3-氧，烷氧羰基，一和二(烷基)氨基，一和二(Ar3)氨基，Ar3，Ar3-羰基，Het2和Het2-羰基；Ar1是苯基，可任选地被1、2或3个独立选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基的取代基取代；Ar2是萘基或苯基，各自任选地被1，2或3个彼此独立地选自卤素、硝基、氨基、一和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基和一及二(烷基)氨基羰基的取代基取代；Ar3是萘基或苯基，可任选地被1、2或3个彼此独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基的取代基取代；Het1是单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中含有一种可药用的载体和作为活性成分的一种阿片类止痛药，以及治疗有效量的式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其可药用的酸或碱加成盐，立体异构形式，Ｎ－氧化物形式和前药，其中：ｎ是一个整数，等于０、１或２； ｍ是一个整数，等于１或２，条件是，如果ｍ是２，则ｎ是１；ｐ是等于１或２的整数；Ｑ是０或ＮＲ↑［３］；Ｘ是一个共价键或式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［３］－的二价基团；各Ｒ↑［３］彼此独立地是氢或烷基； 各Ｒ↑［１］彼此独立地选自Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］－烷基和二（Ａｒ↑［１］）－烷基；ｑ是一个等于０或１的整数；Ｒ↑［２］是烷基、Ａｒ↑［２］、Ａｒ↑［２］－烷基、Ｈｅｔ↑［１］或Ｈｅｔ↑［１］－烷基；Ｙ是一个共 价键或式－Ｃ（＝Ｏ）－或－ＳＯ↓［２］－的二价基团；各Ａｌｋ彼此独立地代表一个共价键；有１－６个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的二价烃基；或是有３－６个碳原子的环形饱和或不饱和烃基；各基团均可在一个或多个碳原子上被一个或多个烷基、 苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；Ｌ选自氢，烷氧基，Ａｒ↑［３］－氧，烷氧羰基，一和二（烷基）氨基，一和二（Ａｒ↑［３］）氨基，Ａｒ↑［３］，Ａｒ↑［３］－羰基，Ｈｅｔ↑［２］和Ｈｅｔ↑［２］－羰基；Ａｒ↑［１］是苯 基，可任选地被１、２或３个独立选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基的取代基取代；Ａｒ↑［２］是萘基或苯基，各自任选地被１，２或３个彼此独立地选自卤素、硝基、氨基、一和二（烷基）氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰 基和一及二（烷基）氨基羰基的取代基取代；Ａｒ↑［３］是萘基或苯基，可任选地被１、２或３个彼此独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并［１，２－ａ］吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基的取代基取代； Ｈｅｔ↑［１］是单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或是一个双环杂基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯 并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各单环和双环杂环基团均可任选地在任何原子上被一个选自卤素和烷基的基团取代；Ｈｅ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-6-10 PCT/EP03/502201.一种药物组合物，其中含有一种可药用的载体和作为活性成分的一种阿片类止痛药，以及治疗有效量的式(I)化合物 其可药用的酸或碱加成盐，立体异构形式，N-氧化物形式和前药，其中n是一个整数，等于0、1或2；m是一个整数，等于1或2，条件是，如果m是2，则n是1；p是等于1或2的整数；Q是0或NR3；X是一个共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；各R3彼此独立地是氢或烷基；各R1彼此独立地选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；q是一个等于0或1的整数；R2是烷基、Ar2、Ar2-烷基、Het1或Het1-烷基；Y是一个共价键或式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；各Alk彼此独立地代表一个共价键；有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的二价烃基；或是有3-6个碳原子的环形饱和或不饱和烃基；各基团均可在一个或多个碳原子上被一个或多个烷基、苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；L选自氢，烷氧基，Ar3-氧，烷氧羰基，一和二(烷基)氨基，一和二(Ar3)氨基，Ar3，Ar3-羰基，Het2和Het2-羰基；Ar1是苯基，可任选地被1、2或3个独立选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基的取代基取代；Ar2是萘基或苯基，各自任选地被1，2或3个彼此独立地选自卤素、硝基、氨基、一和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基和一及二(烷基)氨基羰基的取代基取代；Ar3是萘基或苯基，可任选地被1、2或3个彼此独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基的取代基取代；Het1是单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或是一个双环杂基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各单环和双环杂环基团均可任选地在任何原子上被一个选自卤素和烷基的基团取代；Het2是单环杂环基团，选自吡咯烷基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；或是一个双环杂环基团，选自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各单环和双环基团均可任选地被一个或多个选自Ar1、Ar1烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基的基团取代；和烷基是有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或有3-6个碳原子的环形饱和烃基；可任选地在一个或多个碳原子上被选自苯基、卤素、氰基、氧、羟基、甲酰基和氨基的一个或多个基团取代。2.权利要求1的药物组合物，其特征在于n是1；m是1；p是1；Q是0；X是一个共价键；各R1是Ar1或Ar1-烷基；q是0或1；R2是Ar2；Y是一个共价键或是式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；各Alk彼此独立的代表一个共价键；一个有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的二价烃基；或是有3-6个碳原子的环形饱和或不饱和的烃基，各基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；L选自氢、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧羰基、一和二(烷基)氨基、一和二(Ar3)氨基、Ar3和Het3；Ar1是苯基，可任选地被1、2或3个烷基取代；Ar2是苯基，可任选地被1...

【专利技术属性】
技术研发人员：FE扬森斯，FM索门，BCAG德贝克，JE利奈茨，YEM范罗斯布勒克，TF米尔特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]