一种非洛地平缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法。该缓释片含有有效量的非洛地平、与非洛地平的比例为3～12∶1的聚维酮K30或者K25、缓释材料等。本发明专利技术通过将增溶剂加入非洛地平的有机良溶剂中溶解后，加入非洛地平使完全溶解；将制得的溶液加入吸附剂混合物中，过筛制粒，在常压下干燥，得含有增溶非洛地平的缓释干颗粒，再经过整粒、压片、包衣制得。本发明专利技术既对非洛地平进行了增溶，提高了疗效，又解决了传统的难溶性药物缓释片制备工艺繁琐、生产难度大、能耗高、质量不易控制等问题，实现了非洛地平缓释片的简便、低能、高效的产业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药领域，具体涉及。
技术介绍
非洛地平是新一代对血管具有高度选择性的DHPs钙离子拮抗剂，通过降低外周血管阻力而降低血压。非洛地平缓释片的半衰期长达25 h，每天用药1次，使用方便，病人依从性好，可作为长期治疗原发性高血压的有效药物，适用于治疗各期高血压。科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的损伤危害尤其严重，非洛地平普通片剂需要一天服用2-3次，这种制剂虽然能够达到降血压目的，但由于血药浓度T/P比值较高，血压波动较大，虽然降低了血压，但对患者的脏器造成了严重的损伤。因此，如何制备每天给药一次的非洛地平长效制剂，已成为临床应用及新药开发的热点。非洛地平为难溶性药物且生物利用度低，该特性一直是影响非洛地平疗效的主要问题。通过增溶方法制备的非洛地平制剂与普通制剂相比生物利用度得到有效的提高，疗效显著增加。外资企业生产的非洛地平制剂均对非洛地平进行增溶，所以疗效要优于国内多数企业未对非洛地平进行增溶生产的制剂。因此，是否进行增溶以及如何增溶已成为设计和制造非洛地平制剂中的首要问题，尤其对具有更好的依从性和更低的副作用的非洛地平缓释制剂则更为重要。制备固体分散体为增加难溶性药物溶解度最有效的方法，固体分散体常用的制备方法有研磨法、熔融法、溶剂法三种。研磨法系将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨法制备固体分散体存在着周期长、固体分散体不易形成、稳定性差的缺点，很少被采用。熔融法系将药物与载体混勻，水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却固化。然而，有些药物和载体不相容，在熔融或冷却过程中容易产生相分离，有时药物与载体材料即使熔融态下混溶，但在冷却过程中又会分离为两相，导致药物结晶。而且不耐热的药物和载体不适宜用此法制备固体分散体。溶剂法，即将药物和载体同时溶于有机溶剂，通常通过真空干燥和喷雾干燥的方法除去有机溶剂后得固体分散体。真空干燥周期长、溶剂不易完全挥干、样品不易从容器中剥离、 难以粉碎、生产成本高、能耗高、大生产不易实现，喷雾干燥工艺繁琐对生产设备要求高、生产成本高、能耗高、大生产不易实现。而非洛地平缓释制剂的制备不但首先要解决非洛地平的难溶性问题，而且还有将经过增溶的非洛地平通过制剂技术制备成缓释制剂，涉及到两大难题。中国专利申请号 87102758公开了一种能延续释放的新药物制剂，其为半固体或者液体的非离子型增溶剂。 为了保证增溶剂有好的溶解性和流动性，制备过程通常需要加热，从而影响药物的稳定性， 致使制备工艺复杂，生产成本增加。另外该方法还需要加入润湿剂才能够粒化，并且由于所用的非离子型增溶剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油)通常为油状导致制备的颗粒硬度不够、稳定性不佳、制备片剂存在困难。美国专利US6555138油性或者粘性药物组合物的聚乙二醇基质小丸，公开了非洛地平和增溶剂混合后制备的聚乙二醇基质小丸及其制备方法。聚乙二醇基质小丸是通过将聚乙二醇加热熔融后加入非洛地平与增溶剂的混合物，混合均勻后滴入到惰性粉末中冷却、固化、筛分得到。该方法能够解决中国专利申请号87102758存在的问题，但工艺复杂、能耗大、设备要求高、产品质量不易控制、工业化大生产不易实现。中国专利申请号99811100. 7公开了一种非洛地平延迟释放的固体制剂，它包括溶于或分散于选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛萨姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯的增溶剂中的非洛地平。中国专利申请号200610036546. 8 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法中所述的非洛地平缓释片是通过将非洛地平和粘合剂溶解于无水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液中，再与骨架缓释材料和填充剂混合，最后用无水乙醇或乙醇的水溶液润湿粒化。上述的粘合剂为聚维酮K30。该方法虽然将粘合剂和主药都加入到溶剂中溶解，后以粘合剂的形式加入到骨架材料和填充剂中，制备颗粒。该方法所用聚维酮K30 用量很少，只为粘合剂，整个过程中未对非洛地平进行增溶，只采用骨架型缓释片的通用制备方法，不能够解决难溶性药物口服吸收不好的问题。欧洲专利EP0274176延迟释放胶囊或片剂的处方，阐述了一种适合一天给药一次延迟释放胶囊或片剂的处方。该处方是通过将二氢吡啶类药物和平均分子量大于55000的聚维酮溶解于溶剂中，加入交联聚维酮吸附蒸发后，与缓释材料填充剂等混合后压片或装胶囊。该方法工艺较复杂，且交联聚维酮使用成本高。交联聚维酮作为超级崩解剂，该方法制备速溶型制剂效果好，但制备缓释制剂导致释放度不易控制、缓释骨架材料用量大、突释现象明显、安全性不易保证。上述现有技术制备方法复杂、工艺繁琐、能耗高、工业化生产十分困难，严重影响了非洛地平缓释制剂的生产和应用。还有一些企业未对非洛地平增溶，而直接制备成了缓释制剂，从而导致部分非洛地平缓释制剂疗效欠佳，影响患者治愈。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的不足，提供一种配方合理、性能稳定、使用方便，制备工艺简单、生产设备要求低、质量易控制、适合工业化生产、疗效好的非洛地平缓释制剂及其制备方法。本专利技术解决上述技术问题采用的技术方案是一种非洛地平缓释片，其特征是 其原料包括非洛地平、聚维酮K30或聚维酮K25、乙醇、缓释材料，其中聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为3 12:1 ；所述非洛地平缓释片由以下方法制得先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为 0. 1 2.5:1 ；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。本专利技术所述缓释材料为聚合物纤维素醚类衍生物、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物的一种或几种。所述聚合物纤维素醚类衍生物为羟丙基甲基纤维素 K100、K4M、K15M。所述丙烯酸树脂为优特奇RSPO、RLPO0所述聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物为 Kollidon SR。本专利技术非洛地平缓释片的制备方法，其包括以下步骤首先，将聚维酮K30或者聚维酮K25加入乙醇中溶解，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1 ；第二，将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，完全溶解后得混合溶液；第三，将制得的混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；第四，再将颗粒经过常压下干燥，得到含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。上述第三步骤中混合溶液也可加入缓释材料和赋形剂的混合物中。本专利技术非洛地平缓释片的制备方法也可以通过将聚维酮和非洛地溶解制得的混合溶液直接加入一种速本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种非洛地平缓释片，其特征是：其原料包括非洛地平、聚维酮Ｋ３０或聚维酮Ｋ２５、乙醇、缓释材料，其中聚维酮Ｋ３０或聚维酮Ｋ２５与非洛地平的重量比为３～１２：１；所述非洛地平缓释片由以下方法制得：先将聚维酮Ｋ３０或聚维酮Ｋ２５溶解于乙醇中，粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。其中乙醇与聚维酮Ｋ３０或聚维酮Ｋ２５的重量比为３～１０：１，而后将非洛地平加入溶有聚维酮Ｋ３０或聚维酮Ｋ２５的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为０．１～２．５：１；再将颗

【技术特征摘要】
1.一种非洛地平缓释片，其特征是其原料包括非洛地平、聚维酮K30或聚维酮K25、乙醇、缓释材料，其中聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为3 12:1 ；所述非洛地平缓释片由以下方法制得先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，其中乙醇与聚维酮 K30或聚维酮K25的重量比为3 10 1，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25 的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒， 缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述缓释材料为聚合物纤维素醚类衍生物、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯_聚维酮混合物的一种或几种。3.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所述聚合物纤维素醚类衍生物为羟丙基甲基纤维素K100、K4M、K15M的一种或几种。4.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所述丙烯酸树脂为优特奇RSP0、 RLPO的一种或几种。5.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊锋，毕建伟，左永昌，张辉，王翠娜，
申请(专利权)人：山东威高药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37