Ｎ－（Ｎ－苯甲酰基－苯丙氨酰基）－苯丙氨酸二肽衍生物，其特征在于：结构如通式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物。＊＊＊通式（Ⅰ）其中Ｒ１和Ｒ３分别代表氢、氟、氯或溴、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＣＨ２Ｎ ＲＲ′、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ′、－ＮＨＣＯＲ、－ＯＨ、（４－ＯＨ，３－ＣＨ２ＮＲＲ′）、－ＯＣＯＲ、－ＯＲ、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲＲ′、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ或－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ；Ｒ２为氢、Ｃ１－ Ｃ６烷基、氟、氯或溴、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ′、－ＮＨＣＯＲ、－ＯＨ、－ＯＣＯＲ、－ＯＲ、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲＲ′、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＮＲＲ′、＊＊＊、ＣＯＯＨ或－ＣＯＯＲ；Ｒ４为ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ２ＯＣＯＲ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ或ＣＯＯＮａ；Ｘ为ＣＨ或Ｎ；Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３可分别是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位和邻位和间位；Ｒ、Ｒ′代表相同或不 同的Ｃ１－Ｃ６直链或支链烷基，或Ｃ３－Ｃ７环烷基；ｎ为１至４的整数。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学
，涉及N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法以及其在制备治疗病毒性感染特别是乙肝病毒(HBV)感染药物中的应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是影响人类健康的全球性主要疾病之一，全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有100万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，占疾病死因的第九位。共价闭合环状DNA(covalently closed circular.DNA，cccDNA)是HBV DNA在宿主细胞核内的存在形式，是HBV复制和转录的模板，现有药物对核内cccDNA无抑制作用，使得其长期存在于细胞核中难以清除，从而导致HBV DNA可持续复制。而长期用药过程中又容易导致HBV病毒突变株的产生，如HBV DNA聚合酶YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的突变，Pre-S基因的突变等)及病人的免疫耐受等原因，造成目前抗病毒治疗仅对一小部分患者有效，使得到目前为止，人类在对付乙肝病毒感染的过程中还没有找到一种确实有效的理想方法。从乙肝病毒分子生物学的知识出发，着眼于乙肝病毒循环复制机理，采用多学科合作，筛选不同作用机理和作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制，清除体内乙肝病毒，抑制病毒突变株的产生，避免停药后的“反跳”现象是今后药物化学工作者攻克的方向。在这一研究方向上，从已知具有较强的抗乙肝病毒活性的天然植物中分离提取抗乙肝病毒活性成分并进行结构修饰，发现疗效较理想的药物，然后进行大量的人工合成，是抗乙肝病毒药物研究的重要途径。专利技术目的为研制出新型高效低毒的抗乙肝病毒药物，本专利技术人以从苗族药马蹄金(Dichondra repens Forst.)中分离得到的具有抗乙肝病毒活性的单体为母体，对其进行结构修饰和改造设计，合成了一系列结构新颖的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，并对所合成的化合物进行生物活性测试，发现了部分衍生物的抗乙肝病毒活性比母体化合物好、且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了较为深入的研究，完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术涉及结构如通式I所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括(2S，2′S)、(2S，2′R)、(2R，2′S)或(2R，2′R)的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或水合物，通式(I)如下 其中R1和R3分别代表氢、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、(4-OH，3-CH2NRR′)、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOR或-O(CH2)nCOOH；R2为氢、C1-C6烷基、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOH、-CH2NRR′、 COOH或-COOR；R4为CH2OH、COOR、CH2OCOR、CH2OCO(CH2)2COOH或COONa；X为CH或N；R1、R2和R3可分别是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位和邻位和间位；R、R′代表相同或不同的C1-C6直链或支链烷基，或C3-C7环烷基；n为1至4的整数；所述烷基和环烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基的取代基任选取代。根据本专利技术的化合物可作为活性成分用于制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物，本专利技术包括药物组合物，该组合物含有通式(I)所示的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。本专利技术的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本专利技术的药物组合可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、混悬液或粉针剂)；局部制剂(例如软膏或溶液)。用于本专利技术药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、轿味剂等；可注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂等；局部用药制剂用的基质、稀释剂、润滑剂防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。以下合成路线I和合成路线II描述了本专利技术的通式(I)化合物的制备方法。合成路线I (I-a).HNO3/H2SO4，rt.；(I-b).MeOH，SOCl2，rt.；(I-c).NaBH4/H2O，0-10℃；(I-a)以L-苯丙氨酸(或者L-酪氨酸)作为原料，采用混酸(体积比为硝酸∶硫酸＝1.2∶1)于室温对其进行硝化反应，即可得到化合物I-1(产率～95％)；(I-b)将装有90ml甲醇的反应瓶置于冰盐浴中充分冷却搅拌，滴加9.5ml(132mmol)二氯亚砜(SOCl2)。在滴加完毕后，反应升至室温，加入100mmol的化合物I-1，室温搅拌2.5h，水浴回流30min。减压回收溶剂至干，所得残留物以甲醇-乙醚混合溶剂重结晶即可得结晶状化合物I-2(产率～85％)；(I-c)取NaBH41.13g(30mmol)溶于15ml水中，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加到15ml含有9.2mmol的化合物I-2的水溶液中，反应自然升至室温(约需2h)后，再于室温反应过夜。次日以乙酯(3×50ml)萃取反应液，合并乙酯层，依次以饱和NaHCO3(20ml)、饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水NaSO4干燥，减压回收溶剂至干得淡黄色粉末状中间体I-3 (产率～70％)。 (I-d).SOCl2，回流；(I-e).2.0M NaOH(aq.)；R2为氢、C1-C6烷基、卤代、-NO2(I-d)取苯甲酸衍生物I-4加入二氯亚砜中溶解，回流至无氯化氢气体放出，减压蒸干溶剂，即得苯甲酰氯衍生物I-5；(I-e)将苯甲酰氯衍生物I-5加入到置于冰浴中冷却的溶解了L-苯丙氨酸的氢氧化钠溶液中，反应自然升至室温下继续反应2h，所得产物经纯化即得中间体I-7(产率～90％)。 (I-f).DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.；(I-g).1.0M NaOH，rt.；R1为氢、-NO2或-OHR2为氢、C1-C6烷基、卤代、-NO2、-NH2、-CN、-NHCOR、-OH等(I-f)将10mmol的苯甲酸衍生物I-8与10mmol的L-酪氨酸甲酯或苯丙氨酸甲酯的衍生物I-9、二环己基二碳酰亚胺(DCC，2.47g，12mmol)、对二甲氨基吡啶(DMAP，200mg，作为催化剂)混合于反应瓶中，注入无水CH2Cl2150ml，反应于氮气保护下室温搅拌过夜。次日过滤除去反应产生的二环己基脲(DCU)沉淀，滤液回收溶剂至干，产物经纯化即得中间体I-10(产本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：梁光义，徐必学，刘昌孝，黄正明，曹佩雪，蔡泽贵，刘玉明，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，天津药物研究院，中国人民解放军第三零二医院，
类型：发明
国别省市：
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