含有曲马多盐的持续释放的药物配方组成比例

本发明专利技术公开了用于口服给药的片剂形式的药物配方。从该配方中能持续释放出一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐。该配方含有至少一种药物上可接受的基体剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于口服给药的片剂形式的药物配方，该配方含有至少一种药物上可接受的基体剂，从该配方中可以以持续方式释放出一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多的盐。盐酸曲马多-(1RS;2RS)-2--1-(3-甲氧基苯基)环已醇的盐酸盐，对严重或中度严重病痛是一种有效的镇痛药。市场上能得到的所有药物配方都是快速释放形式的，所以对于慢性病痛每天需要服药3-4次才能得到良好的治疗效果。因此，如果服药次数能减少到每天1-2次，这对病人来说是一种企望的缓解。持续释放配方的几个原理对于熟悉本技术的人们来说是已知的。例如美国专利3，065，143(1960年4月19日提交)公开了一种持续释放药片，其中含有至少为该药片重量的三分之一重量的药物上可接受的亲水性树胶，口服后当该药片与与胃肠道中的含水流体接触时，该树胶能迅速吸水并在37℃会膨胀，在药片表面上形成一种柔软粘性胶体阻挡层，从而防止药片的迅速分解和药片中所含药物的释放，但能允许该药片慢慢分解并使药物在至少4小时的时间内释放出来。但是，实例表明药物的释放受pH值的影响。关于释放机理，还指出由于药片在胃肠道中的移动该柔软粘性树胶阻挡层会慢慢耗尽，而且一些混合药剂会被它带走并释放出来。同时药片表面上的保护涂层又得到更新。这表明药物的释放也受机械应力的影响。该专利还指出，释放速度取决于活性成分与树胶的重量比以及药片中亲水性树胶的含量。美国专利4，389，393(复审证明文件B14，389，393)公开了一种用于水敏感的活性成分的载体基材，这种基材经过成形并压缩成固体单位剂量形式，在给药后具有有规律的延长释放模式。该载体基材由一种或多种羟丙基甲基纤维素或由一种或多种羟丙基甲基纤维素的混合物和不超过30%重量的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素醚组成，其中至少有一种羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量为16-24%(重量)，羟丙基含量为4-32%(重量)，且数均分子量至少为50，000。该载体基材占该固体单位剂量形式重量的30%或更少些，并使得从给药后起由该药剂释放出94.4%的水敏感活性成分至少需要4小时。在Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.5，1(1984)中公开了用于具有控制释放的口服药剂形式的亲水基质，尤其是羟丙基甲基纤维素。在第4-6页中阐述了药物释放速度取决于所用聚合物的粘度和用量。此外，药剂单位的大小和形状也会影响释放，而实际上未发现与造粒或直接压片的制造工艺有关。另一方面，不同填料对药物释放有显著的影响。按照附图说明图16和18，不溶性赋形剂会使释放加速，直到受控释放效果完全被抑制，不管这些化合是能膨胀的，如微晶纤维素，还是不能膨胀的，如磷酸氢钙。从Int.J.Pharm.40，223(1987)可以知道含有作为基质剂的羟丙基甲基纤维素的持续释放药片的药物释放速度取决于活性物质与羟丙基甲基纤维素的重量比。该比例中活性物质的比例越大，释放的速度就越快。在含有超过50%重量填充剂含量的配方中，释放速度受所用佐药类型的影响。将羟丙基甲基纤维素部分地改为填料及与此有关的剂量形式中羟丙基甲基纤维素含量的减少会导致释放速度的增加。在J.Pharm.Sci.57，1292(1968)中所述的基体持续释放药片当亲水基体中可溶部分增加时会导致释放速度的增加。本专利技术的目的是提供一种供口服给药的片剂形式的药物，从该药物中可以以延长方式释放出一种非水敏感的、耐受性好的曲马多的盐，而释放速度与释放环境的pH值和所用填充剂的类型和数量无关。此外，对于给定质量和形状的药片来说，释放模式应与活性成分的含量和基体剂的量无关。“释放模式”是指以所释放的活性成分占活性成分总重量的百分数对试验时间作图所得到的曲线。已经发现，一种含有非水敏感的曲马多的盐和一种经过选择的药物上可接受的基体剂的药片配方(片剂)能符合上述对含有曲马多盐的持续释放配方的高要求。因此，本专利技术的主题是能持续释放活性成分的片剂形式的药物配方，该配方含有至少一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐作为活性成分和至少一种其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为3，000-150，000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂。其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为10，000-150，000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂是比较好的。特别适用的药物上可接受的基体剂选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素，更特别的是选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。在按照本专利技术的药物配方中要以延长方式释放的活性成分的含量范围是10-85%(重量)，药物上可接受的基体剂的含量范围是10-40%。要以延长方式放的活性成分的含量为25-70%(重量)而药物上可接受的基体剂的含量为10-40%(重量)的药物配方是最可取的。按照本专利技术的药片可含有药物上通用的像填充剂之类的赋形剂，如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙以及脱模剂、润滑剂和流动调节剂，如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和/或硬脂酸，其量为0-80%(重量)，较好为5-65%(重量)。在许多情况下，活性成分从药物配方中释放的速度取决于pH值。药物配方(药剂)在胃肠道中通过时，pH值在小于1至约8范围内改变。这些波动对于各个服药者来说是彼此不同的。在同一个人的胃肠道中通过时，对于一种摄取量与另一种摄取量来说pH值对时间的曲线也可以有变化。活性成分的释放速度对pH值的依赖性会导致活体内不同的释放速度。然而，令人惊奇的是，按照本专利技术的药物配方，其曲马多盐的释放模式与在胃肠道中通过时会出现的pH无关。pH值为1.2、4.0和6.8左右时的释放模式彼此相符，并且与在pH1.2-2.3和pH6.8-7.2范围的pH值-时间曲线上的释放模式相符。与上述先有技术相反，按照本专利技术的药物配方，其曲马多盐的释放速度与基体剂(其2%重量的水溶液的粘度为3，000-150，000mPas)的粘度和基体剂与填充剂的含量无关。此外，对于按照本专利技术的含有曲马多盐的持续释放药片的释放模式来说，无论所用的填充剂是水溶性的，如乳糖，还是不溶的、非水溶胀的填充剂，如磷酸氢钙，或是不溶的、但水能溶胀的填充剂，如微晶纤维素，都是无关重要的，只要这种药片的大小和形状及有关活性成分、基体剂和可选用的组分保持恒定不变就行。所有这些药物配方都显示出一致的释放模式。由于特别是盐酸曲马多的高度水溶性，且由于先有技术报导说药物配方中可溶性化合物的含量对释放速度有影响，所以人们预期曲马多盐含量不同的药物配方会具有不同的释放模式。此外，人们还预期曲马多盐与基体剂的比例的改变会导致其释放模式。此外，人们还预期曲马多盐与基体剂的比例的改变会导致其释放模式也发生改变。令人惊奇的是，相反，活性成分含量不同的按照本专利技术的药物配方，如果非水敏感的生理上可接受的曲马多盐和可溶或不可溶的填充剂的总含量保持恒定，就会显示出一致的释放模式，只要药片的大小、形状、总质量和有关基体剂和可选用的赋形剂的组成保持不变就可以。按照本专利技术的药物配方可以是简单的药片以及经涂布的药片，如涂膜或有糖衣的药片。涂布药片可以有一个或多个涂层。适用的涂布材料例如有熟知的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有持续释放活性成分的片剂形式的药物配方，该配方含有至少一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐作为活性成分和至少一种其２％（重量）水溶液在２０℃的粘度为３，０００－１５０，０００ｍＰａｓ的纤维素醚和／或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JHA巴托罗茂斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]