药物制剂及其用途和高级伯醇混合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及包含以下混合物的药物制剂及其用途和以下混合物的用途。通过皂化和用有机溶剂革取等步骤，可以从甘蔗蜡得到碳原子数为２２到３８个的高级脂族伯醇的混合物，该混合物含有二十四烷醇、二十六烷醇、二十七烷醇、二十八烷醇、二十九烷醇、三十烷醇、三十二烷醇和三十四烷醇，可以用来治疗血胆固醇过多症和诸如血小板过度聚集、局部缺血和血栓形成等动脉粥样硬化并发症，并且防止药物诱发的胃溃疡和改进雄性性功能。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为CN93103165.6母案的分案申请。该母案的申请日为1993年3月19日；专利技术名称为“高级脂族伯醇混合物、其由甘蔗蜡制取的方法及其药学应用”。本专利技术涉及高级脂族伯醇的混合物，其中含有22到38个碳原子、尤其是24到34个碳原子的醇，更具体地说，含有24、26、27、28、29、30、32和34个碳原子的直链醇。本专利技术更涉及包含所述混合物的药物组合物及其用途和所述混合物的用途。该混合物各批之间的各个醇的相对组成显示出很好的重复性。欧洲专利申请0 488 928中曾描述含有24至34个碳原子的高级脂族伯醇混合物在治疗人和动物的血胆固醇过多、II型血脂蛋白过多和改善性功能方面的药物制剂中可用作活性成分。根据本专利技术，定量关系相对狭小的含24至34个碳原子的高级脂族伯醇混合物(下面称为M.H.P.A.A.)显示新的性能，可用作抗血小板、抗血栓形成和/或抗局部缺血剂，以及用于对抗药物引起的溃疡，并说明了具体混合物在制备这些用途的药物制剂中为什么可用作活性组分的道理。本专利技术的目的之一是用一种公众丢弃物24至34个碳原子的M.H.P.A.A.作为药物制剂。本专利技术的目的之一是从粗制蜡和精制蜡这两种甘蔗蜡中得到、分离和纯化有24到34个碳原子的高级脂族伯醇(M.H.P.A.A.)。甘蔗蜡的降脂效果已用大鼠(Fukuda，甘蔗蜡对大鼠血清和肝脂的影响；化学文摘，106，17，137413p)和小鼠(Sho H.等，1984，Okinawan甘蔗蜡和脂肪醇对大鼠血清和肝脂的影响，J.Nutri.Vitaminol.30，6，553-553)得到了证实。最初，甘蔗蜡对血清和肝脂的影响用喂饲高含量植物和动物脂肪的雄性Wistar大鼠作了研究。这些作者发现，向规定食物的脂肪中加入0.5％甘蔗蜡大大降低了喂饲植物或动物脂肪的大鼠的血清甘油三脂，但仅在后一情形胆固醇含量才明显降低，而肝脂的含量不受影响。因此，这些作者断定，甘蔗蜡具有降血脂作用。另一方面，Sho H.等人(1984)研究了冲绳甘蔗蜡对于喂食含0.5％这种蜡的食物的大鼠的血清及肝脂的影响，他们发现血清和肝的胆固醇含量均显著降低。尽管如此，当在动物食物中使用从同一种蜡中得到的脂肪醇时，胆固醇含量无明显变化。因此，他们排除了蜡的降脂作用是由于这些醇造成的。但是，几年之后，Shimura S.，Hagesawa.T.，Takano S.和Susuki T.(1987关于二十八烷醇对小鼠运动持久性的影响；Nutrition Reports Int.36，1029-1038)用进行体力活动和喂食富含二十八烷醇食物的小鼠研究了二十八烷醇的影响。他们发现，从甘蔗蜡中分离出来的二十八烷醇显著降低肝中的甘油三酯和胆固醇的含量，而血清中只有甘油三酯含量才明显降低。他们断定，从甘蔗蜡中分离出的二十八烷醇具有降脂作用，这与上述的Sho H.等人的先前结果不同。同样，曾经提出另一种高级脂族伯醇，二十六烷醇，也具有抗血脂作用，虽然据报道需要很高的剂量才得到这种效果(10-30毫克/千克/天)(Hagiwara Y.1987用含二十六烷醇的抗血脂剂治疗高血压、动脉硬化、糖尿病、心脏病和肥胖；日本专利A62 099323)。现在已有认为是安全、有效和耐受性良好的各种商品降脂药物，但是它们大多产生各种不良的副作用。因为降脂药物必须长期服用。所以这一点很重要。例如，二甲苯氧庚酸降低血清甘油三酯，增高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，并且使血清胆固醇略有减小，但是已报道有几种不良作用。例如，胃肠作用，如上腹痛、腹泻、噁心、呕吐和气胀等已有报道。另外，在用二甲苯氧庚酸治疗的患者中曾发现头痛、头昏、视力模糊、阳萎、性欲减退和肝功能反常，例如转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶和碱性磷酸酶增高。同样，肾衰竭病人不能服用。丙丁酚是具有抗氧化剂性质的另一种降脂药物，它使血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)适度减少。但是，它的降脂作用的一个缺点是它降低了HDL-C的含量。另外，曾报道它有几种不良作用，例如约10％的患者的胃肠失调现象，以及心电图有相当大的变化。常用的其它降脂药物是消胆胺和降胆宁。它们是有效的优秀降胆固醇药物，强烈地降低血清胆固醇和LDL-C，但是会增高甘油三酯含量。这些药物会引起几种胃肠症状，主要是便秘。治疗的顺应性一般较低，因为有不良的症状，而且它们是不易服用的药剂，需要高达12至20克/天的剂量才达到所要求的效果。另外，曾有人报道它们与其它药物，例如毛地黄毒苷，有不良的化学相互作用。Lovastatin是“Statins”中的第一种，属于HMGCoA还原酶的抑制剂，从而有效地降低血清胆固醇和LDL-C的含量，它也适度地增高HDL-C并减少甘油三酯。已有人报道过此种药物的几种副作用。例如，主要的副作用是肌病、肌酸磷酸激酶的低度至中度增加和血清转氨酶永久性增加，这常常在停止治疗后变成不可逆的。肌病主要发生于用免疫抑制药物(如二甲苯氧庚酸或烟酸)进行伴行治疗的患者。另外，曾报道过用Lovastatin治疗和患者中，敏感的患者有诸如皮疹、瘙痒、头痛和严重的肌肉损伤等副作用，结果导致肌溶解。再者，曾报道过在实验室动物中发生与药物有关的睾丸萎缩和肝肿瘤。类似地，Simvastatin和Pravastatin是另外二种“Statins”，它们按照与Lovastatin同样的机制起作用，显示出近似相同的降低胆固醇的效果。对这些患者报道的副作用与用Lovastatin治疗的患者相同，但是据称程度较轻。据报道，用Simvastatin和Pravastatin治疗的患者有便秘、气胀、噁心、头痛、疲劳、皮下皮疹和肌病。在欧洲专利申请0 488 928中曾描述含有24至34个碳原子的、醇之间有定量关系的高级脂族伯醇混合物可用于治疗人和动物的血胆固醇过多、II型血脂蛋白过多以及改善性功能。表1列出了根据本专利技术从甘蔗蜡得到的M.H.P.A.A.混合物的一般定性和定量组成。表1在药物制剂中使用的M.H.P.A.A.组合物的一般的定性及定量组成组分 在混合物中的比率1-二十四烷醇 0.5-5.0％1-二十六烷醇 5.0-15.0％1-二十七烷醇 0.5-5.0％1-二十八烷醇 50.0-80.0％1-二十九烷醇 0.5-3.0％1-三十烷醇 6.0-20.0％1-三十二烷醇 1.0-10.0％1-三十四烷醇 0.0-2.5％表2列出了本专利技术涉及的特殊的醇混合物中成分之间的定性和定量组成。表2本专利技术涉及的M.H.P.A.A.的特殊的定性与定量组成组分 在混合物中的比率1-二十四烷醇 0.5-1.0％1-二十六烷醇 6.0-8.0％1-二十七烷醇 2.5-3.5％1-二十八烷醇 60.0-70.0％1-二十九烷醇 0.5-1.0％1-三十烷醇10.0-15.0％1-三十二烷醇 4.5-6.0％1-三十四烷醇 0.5-2.0％这种混合物显示了意想不到的新的效果，如用作抗血小板、抗血栓和/或抗局部缺血剂，以及用作对抗由药物引起的胃溃疡。这种特殊的混合物也显示了与欧洲专利申请0 488 928描述的混合物性质相同。本专利技术的再一目的是证实M.H.P.A.本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，其特征在于：其中包含０．５－１５％重量的由基于甘蔗蜡的均相皂化工艺的制备高级脂族伯醇混合物的方法获得的高级脂族伯醇混合物，所述高级脂族伯醇混合物包含２２－３８个碳原子的各种醇，特别是２４－３４个碳原子的各种醇，所述方法的特征在于： －所述甘蔗蜡用碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的浓溶液熔化，优选低分子量的所述氢氧化物，而且最优选钠、钾和钙的氢氧化物； －所述氢氧化物溶液的浓度是：相应的氢氧化物与要加工的甘蔗蜡的重量比大于５％，优选为８－２５％，最优选为１５－２５％； －将皂化步骤获得的固体放入固－液提取器，在那里用适宜的有机溶剂选择性提取高级脂族伯醇混合物；和 －得到的产品随后用提取工艺中使用的溶剂之一或其混合物结晶并任选地重结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A拉古那格兰雅，J马格兰纳赫南迪斯，D卡巴哈昆坦纳，L阿鲁沙沙巴拉瓦曼尼亚，R马斯费雷罗，M加西亚美沙，
申请(专利权)人：达尔马实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CU[古巴]