咪唑化合物制造技术

咪唑化合物、组合物和它们在白细胞募集抑制、在调节Ｈ↓［４］受体表达和在治疗疾病例如炎症、Ｈ↓［４］受体介导的疾病及相关疾病中的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的药学活性的杂环化合物，更具体地讲为咪唑化合物和使用它们治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病和病症的方法。
技术介绍
组胺最初被鉴定为激素(Barger，G.和H.H.Dale，J.Physiol.(London)1910，4119-59)并且因此已证实在各种生理学过程中起主要作用，包括通过H1受体的炎性“三重应答(response)”(Ash，A.S.F.和H.O.Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，通过H2受体的胃酸分泌作用(Black，J.W.等，Nature 1972，236385-390)，以及通过H3受体的中枢神经系统的神经递质释放(Arrang，J.-M.等，Nature1983，302832-837)(综述参见Hill，S.J.等，Pharmacol.Rev.1997，49(3)253-278)。所有三种组胺受体亚型已被证实为G蛋白-偶联受体超家族的成员(Gantz.I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88429-433；Lovenberg，T.W.等，MoI.Pharma本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ｗ独立于其它部分和取代基形式，为Ｎ或ＣＲ↑［９］；　　　　Ｘ独立于其它部分和取代基形式，为Ｎ或ＣＲ↑［９］；　　　　Ｙ独立于其它部分和取代基形式，为Ｏ、ＮＲ↑［１０］或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；　　　　Ｚ独立于其它部分和取代基形式，为Ｎ或ＣＲ↑［１２］；　　　　ｎ独立于其它部分和取代基形式，为０、１或２；　　　　Ｒ↑［１－２］中每一个独立于其它部分和取代基形式，为－Ｈ、－ＣＦ↓［３］、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［３－６］环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-3-25 60/556,3561.一种式(I)或(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯 其中W独立于其它部分和取代基形式，为N或CR9；X独立于其它部分和取代基形式，为N或CR9；Y独立于其它部分和取代基形式，为O、NR10或CR10R11；Z独立于其它部分和取代基形式，为N或CR12；n独立于其它部分和取代基形式，为0、1或2；R1-2中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-CF3、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成选自5-或6-元碳环和具有1个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构Cyc1，其中所述环状结构Cyc1独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R3-4和R9中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、卤代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成选自芳基、5-或6-元碳环和具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构Cyc2，其中所述环状结构Cyc2独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；其中Ra、Rb和Rc中的每一个独立于其它取代基形式，选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、(C3-6环烷基)C1-2烷基-、苄基和苯乙基，或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4-7元杂环HetCyc1，其中所述环HetCyc1具有0或1个另外的选自O、S、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，并且其中在所述R1-4、Ra、Rb、Rc和所述环HetCyc1的任何一个中的任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或环烷基部分任选，并且独立于其它取代基形式，由1、2或3个选自C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基取代；R5独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、-C1-4烷氧基或羟基；R6和R7中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-6元环状结构Cyc3，其中所述环状结构Cyc3为5-或6-元碳环或具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环，并且其中所述环状结构Cyc3独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R8独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；R10和R11中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；或者当Y为CR10R11时，R10和R11与它们连接的碳成员一起形成任选取代的环状结构Cyc4，其中所述环状结构Cyc4为3-至6-元碳环或具有0或1个另外杂原子的3-至6-元非芳族杂环，或者CR10R11为C＝O；R12独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-4烷基、羟基或-C1-4烷氧基；但具有以下前提条件当Y为O或NR10时，那么Z为CR12和R5不为羟基或-C1-4烷氧基；当Z为N时，Y为CR10R11；当R1和R2两者为-H，Y为CH2和R8为甲基时，那么R5不为羟基。2.一种权利要求1的化合物，其中Y为CR10R11。3.一种权利要求1的化合物，其中Y为CH2。4.一种权利要求1的化合物，其中Z为N或CH。5.一种权利要求1的化合物，其中n＝1或2。6.一种权利要求1的化合物，其中n＝1。7.一种权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个或两者为单-或二-取代的苯环。8.一种权利要求1的化合物，其中R1或R2中仅有一个为单-取代的苯环。9.一种权利要求1的化合物，其中R3为-H、-F、-Cl、甲基或乙基。10.一种权利要求1的化合物，其中R3为-F、-Cl或甲基。11.一种权利要求1的化合物，其中R3为-Cl或甲基。12.一种权利要求1的化合物，其中R4为-H、-F、-Cl或甲基。13.一种权利要求1的化合物，其中R5为-H、甲基或羟基。14.一种权利要求1的化合物，其中R5为-H。15.一种权利要求1的化合物，其中R6和R7独立选自a)H，b)甲基、乙基、丙基、异丙基，和c)三氟甲基。16.一种权利要求1的化合物，其中R6和R7独立为-H或甲基。17.一种权利要求1的化合物，其中R8为-H、甲基或乙基。18.一种权利要求1的化合物，其中R8为甲基。19.一种权利要求1的化合物，其中R9为-H、-F、-Cl或甲基。20.一种化合物，它选自1.1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；2.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；3.1-(3-{4-[4，5-双-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；4.1-(3-{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；5.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；6.1-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；7.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；8.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；9.1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；10.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；11.1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；12.2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；13.2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；14.1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；15.4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；16.4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；17.4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；18.4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；19.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；20.4-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；21.4-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；22.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；23.2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；24.4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；25.4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；26.1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶；27.5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；28.5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；29.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；30.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；31.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；32.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；33.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；34.4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶；35.1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶；36.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；37.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；38.4-{3-[4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；39.4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；40.4-{3-[3-氯-4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；41.1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶；42.1-{3-[2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；43.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；44.1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；45.1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；46.1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；47.4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；48.4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶；49.1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪；50.2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；51.4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；52.5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；53.2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；54.1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；55.3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；56.1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷；57.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；58.4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶；59.4-(3-{4-[5-环丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；60.1-{4-[4-(4-氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ布扎德，JP爱德华兹，DE金德拉楚克，JD维纳布尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]