GLP-1或类似物在中风中的用途制造技术

本发明专利技术提供降低与中风有关的死亡率和发病率的方法。将ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１类似物或ＧＬＰ－１衍生物以有效使血糖正常化的剂量给药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过控制高血糖来降低中风后死亡率和发病率的方法和组合物。该方法和组合物特别可用于非胰岛素依赖性糖尿病患者，他们面临新的中风危险，或者具有进行性或复发性中风。既治愈已有的高血糖，也预防新出现的高血糖。
技术介绍
明显的糖尿病患者或葡萄糖耐受性降低的患者的心血管疾病的发病率和死亡率高于没有这些病症的患者。糖尿病患者占因怀疑为心肌梗塞而收入冠状医疗单位的患者总数的24％，而他们仅占总人口的约5％(Fuller，1993)。患有心肌梗塞的糖尿病患者的入院死亡率是非糖尿病患者的两倍(Hamsten，1994，Malmberg and Ryden，1988)。糖尿病患者在急性发作后的恢复阶段的发病率和死亡率都高于其它阶段；这主要是由致命性再梗塞和充血性心力衰竭所引起的(Stone，1989，Karlson，1993，Barbash，1993)。尽管急性心肌梗塞后发病和死亡的发生率降低了，中风后糖尿病患者与非糖尿病患者之间的死亡率和发病率差异仍持续存在(Granger，1993，Grines，1993)。糖尿病患者发生中风的危险已知也显著升高了。男性非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者和NIDDM女性发生中风的危险分别比相应的非糖尿病患者高约三倍和五倍(Lehto，1966)。在芬兰进行的另一项研究中，患有早期糖尿病的男性死于中风的危险升高了六倍，而发展为糖尿病的男性在随访过程中的相对危险为1.7。女性各自的相对危险为8.2和3.7(Tuomilehto，1996)。而且，另有研究证明，轻微的和未被确认的高血糖是急性中风的危险因素，与HbA1无关的血糖值升高患者的累积死亡率上升了，HbA1是反映长期血糖控制的数值(Gray，1987)。其它研究也已证明了高血糖对中风后果的恶性影响(Cazzato，1991，Kiers，1992，deFalco，1993，Moulin，1997，Weir，1997)。中风过程中应激性激素反应强度显著促进高血糖的形成(O’Neill，1992)，但是高血糖本身可能主要通过长时间的酸中毒而对局部缺血的脑代谢产生不利影响(Levine，1988，Wass and Lanier，1996)。动物研究有力地支持这样的观点，高血糖显著恶化中风过程中的脑损害，其原因是局部脑血流减少、明显的水肿和脑干压迫、梗塞面积增加、收缩期Ca2+水平增加、乳酸盐蓄积、血脑屏障瓦解和出血增加(Duckrow，1985，1987，de Courten-Myers，1988，Slivka，1991，Araki，1992，Wagner，1992，Dietrich，1993，Broderick，1995)。需要使血糖正常化和调节加剧糖尿病患者中风损害的代谢级联的姑息措施。这可以采取适当输注胰岛素和葡萄糖，和急性期后通过皮下多次注射胰岛素来严格控制血糖。后者方案在用于急性心肌梗塞过程中的糖尿病患者治疗时，与除非认为必要而没有接受胰岛素治疗的糖尿病患者对照组相比，心肌梗塞后一年内的死亡率降低了30％(Malmberg，1995)。不过，输注胰岛素产生低血糖的可能性，低血糖的定义是血糖低于0.3mM。低血糖增加心肌梗塞、室性心律失常的危险，是输注胰岛素的危险后果。人们研究了患有中风的糖尿病患者输注胰岛素的算法，以预防低血糖(Hendra，1992)。不过，按照这种算法，有21％的患者发展为低血糖。在另一项心肌梗塞后葡萄糖控制的研究中，在输注胰岛素和葡萄糖后，有18％的患者发展为低血糖(Malmberg，1994)。输注胰岛素还需要频繁监测血糖水平，使低血糖的发生能够尽可能快地检测和矫正。在所述研究(Malmberg，1994)中接受胰岛素输注的患者中，至少每两小时测量一次血糖，并相应调整输注的速率。因此，胰岛素-葡萄糖输注疗法的安全性和功效取决于血糖数据的简易和快速获得。这样一种对监测血糖的强烈需要给保健专家带来沉重负担，增加了治疗的难度和成本。其结果是，集约医疗单位经常没有为优化糖尿病患者的血糖水平而分配资源，而这可以通过胰岛素的静脉内给药得以实现。鉴于胰岛素输注所固有的危险和负担，需要另一种在糖尿病患者急性中风过程中控制血糖的替代方法。肠降血糖素中的胰高血糖素样肽1简称GLP-1，是从肠中胰高血糖素原加工得到的，它促进营养素诱发的胰岛素释放(Krcymann，1987)。GLP-1的各种截短形式已知可刺激胰岛素的分泌(促胰岛素作用)和cAMP的生成(例如参见Mojsov，1992)。已经建立起对外源性GLP-1、即GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)酸给药的促胰岛素反应的各种体外实验室实验与哺乳动物、尤其是人之间的关系(例如参见Nauck，1993 a and b，Gutniak，1992，and Thorens，1993)。GLP-1(7-36)酰胺在生理学浓度下，通过刺激胰岛素敏感性和促进葡萄糖诱发的胰岛素释放，对胰岛素依赖性糖尿病患者发挥显著的抗糖尿病发生作用(Gutniak，1992)。在对非胰岛素依赖性糖尿病患者给药时，GLP-1(7-36)酰胺刺激胰岛素的释放，降低胰高血糖素的分泌，抑制胃的排空，并促进葡萄糖的利用(Nauck，1993 a and b，Gutniak，1992)。GLP-1型分子在糖尿病长期疗法中的用途已经受到阻碍，因为这种肽的血清半衰期相当短。例如，GLP-1(7-37)的血清半衰期仅有3至5分钟。当皮下给药时，GLP-1(7-36)酰胺的半衰期约为50分钟。因此，这些GLP分子必须以连续输液方式给药，才能达到长期效果(Gutniak，1994)。专利技术概述本专利技术提供用于降低中风后死亡率和发病率的方法和组合物。该方法包括将来自GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物及其药学上可接受的盐的化合物在必要时对患者给药，给药剂量有效地使血糖正常化。本专利技术提供糖尿病患者中风后的死亡率和发病率降低的有益效果，例如通过减小梗塞面积。本专利技术对非胰岛素依赖者的治疗与用胰岛素和葡萄糖输注的组合治疗相比，避免不便又昂贵的频繁的血糖监测以及血糖结果的解释和胰岛素给药速率的调整。该治疗也避免曾经伴随胰岛素输注而发生的低血糖危险。本专利技术中，有些GLP-1的半衰期较短，但因此对连续给药的需要并非是不利的，因为患者通常卧床在集约医疗单位中，流体可以连续地通过肠胃外方式给药。该治疗包括高血糖患者，与他们是否诊断为糖尿病无关。附图的简要说明附图说明图1显示连续输注GLP-1(7-36)酰胺对五名NIDDM患者夜间平均血糖浓度(mM)的作用(----■----)。该图也描绘连续输注胰岛素对相同五名NIDDM患者在不同夜间平均血糖浓度的作用(----○----)。图2显示GLP-1(7-36)酰胺输注对五名NIDDM患者平均血糖浓度(mM)的作用(----■----)，输注是在白天进行的，从每餐开始持续三小时。该图也描绘胰岛素的皮下注射对相同五名NIDDM患者在另一天平均血糖浓度的作用(----○----)，注射时间为每餐之前。专利技术的详细说明方法和组合物、特别是采用胰高血糖素样肽-1、其类似物或衍生物的药物(药物组合物或制剂)有效降低糖尿病患者、特别是非胰岛素依赖性糖尿病患者中风后本文档来自技高网...

【技术保护点】
降低中风后死亡率和发病率的方法，包括在必要时将选自ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１类似物、ＧＬＰ－１衍生物及其药学上可接受的盐的化合物对患者给药，给药剂量有效使血糖正常化。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S埃芬迪克，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]