一种治疗脑中风的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物及其制备方法，该组合物由牛胆酸、异去氧胆酸、黄芩苷、栀子、珍珠母制成，先制备栀子提取液和珍珠母粉水解液，再加异去氧胆酸粉和牛胆酸粉调ｐＨ得混合药液；将混合药液经醇沉后，加入黄芩苷细粉，经调ｐＨ等工艺，得总混合药液；再取总混合药液制备成各种制剂。本发明专利技术改进了栀子提取工艺，形成以栀子苷为主要组分的半成品。在保持清开灵注射液治疗脑栓塞类疾病生物效应的前提下，基本消除原存在的不良反应，达到了稳效减毒的目的，可用于治疗脑栓塞、脑出血类疾病的新药开发。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种治疗脑中风的药物组合物及其制备方法，属医药

技术介绍
清开灵注射液是经典中药方安宫牛黄丸经过科学研制提纯而来的一种中药复合型针剂。它具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍之功效，临床上主要用于高热、昏迷、中风偏瘫、急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎等病症。临床应用22年来，由于其疗效明显，应用日益增多，自1992年以来连续三次被审定为全国中医医院急诊首选必备药品，并列为“国家中药保护品种”。特别是近10年来，其在脑血管疾病方面的独特疗效更为临床广泛认同。但是，近年来，清开灵注射液不良反应时常发生，有关报道也日渐增多，甚至出现了一些严重的不良反应，导致患者死亡。主要不良反应包括变态反应(皮疹、瘙痒、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、过敏性休克等)，中枢神经系统不良反应(意识障碍、昏迷、抽搐、精神错乱等)及偶发的恶心、呕吐、腹痛、静脉炎、急性肾功能衰竭等。因此，改进生产工艺，提高药物纯度，将无药理作用的杂质含量降至最低，减少不良反应已为当务之急。由于清开灵注射液是一个中药复方注射液，功效范围广，治疗病种多，对每一味药的药效物质基础又不清楚，工艺改进困难。因此，针对主治病种进行清开灵注射液组方与工艺的研究是可行途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种药物组合物；本专利技术的目的还在于提供一种治疗脑中风的药物组合物及其制备方法。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的本专利技术药物组合物为胆酸3-9重量份、黄芩苷4-6重量份、栀子20-35重量份、珍珠母粉40-60重量份；上述药物组合物的优选范围为胆酸6.5-7.4重量份、黄芩苷5.0-5.5重量份、栀子25.0-28.0重量份、珍珠母粉45.0-50.0重量份； 上述药物组合物的优选配比为胆酸4重量份、黄芩苷4.5重量份、栀子23重量份、珍珠母粉42重量份；胆酸8重量份、黄芩苷5.6重量份、栀子30重量份、珍珠母粉55重量份；胆酸7.4重量份、黄芩苷5.0重量份、栀子28重量份、珍珠母粉45重量份；胆酸6.5重量份、黄芩苷5.5重量份、栀子25.0重量份、珍珠母粉50.0重量份；或胆酸7重量份、黄芩苷5.3重量份、栀子26重量份、珍珠母粉48重量份。上述药物组合物中，所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按2-4∶2-4.5的比例组成；其中牛胆酸和异去氧胆酸的优选比例范围为3.0-3.5∶3.5-3.9；牛胆酸和异去氧胆酸的优选配比为2.2∶3.4，3.9∶4.1或3.2∶3.8。上述药物组合物中，所述的黄芩苷可用黄芩苷元、去甲黄芩苷素、汉黄芩苷素或汉黄芩苷代替。取上述药物组合物，按药剂学常规方法，制备成各种临床可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂等；所述注射制剂可以是注射液、大输液、冻干粉针、注射用片剂、混悬型注射剂等。本专利技术药物组合物的制备工艺包括如下步骤A.按处方量取牛胆酸、异去氧胆酸、黄芩苷、栀子、珍珠母粉；B.制备栀子提取液和珍珠母粉水解液，混合均匀，调PH至7，得混合提取液；C.取乙醇，调PH至11，加去氧胆酸粉使全部溶解，加入牛胆酸粉调PH至9使之全部溶解；将混合提取液混合于胆酸溶液中，得混合药液；将混合药液乙醇沉淀，冷藏，抽滤，回收乙醇；加注射用水，加入黄芩苷细粉，使其完全溶解，得总混合药液；D.取总混合药液，加入辅料，按常规制剂工艺或步骤，制成临床可接受的剂型注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂等。如上所述的本专利技术药物组合物的制备方法，其中栀子提取液可由如下方法制备 取处方量的栀子，粉碎成粗粉，照流浸膏剂项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录IO)，用6～10倍量的60％～80％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.10的清膏，加3～5倍量水稀释，搅匀，0-4℃冷藏36～60小时，滤过，滤液减压浓缩为60℃下相对密度为1.10的清膏，上活性炭柱，先用蒸馏水洗脱至洗脱液无色，再用8～12倍量60％～80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，干燥，得栀子半成品；取栀子半成品用注射用水溶解，滤过；调节PH值至6.0～7.0，0-4℃冷藏12～36小时，0.45μm滤膜滤过，滤液加注射用水至溶解，用0.22μm滤膜滤过，得栀子提取液。如上所述的本专利技术药物组合物的制备方法，其中珍珠母粉水解液可由如下方法制备先配制8倍量4N的H2SO4水溶液；加入珍珠母粉，加热至沸保持微沸6-7小时，过滤，滤渣用热水洗涤2次，得桔红色澄明溶液；冷却后有白色针状结晶体析出，再过滤，除去结晶物，得桔红色澄清溶液；将澄清的水解液浓缩只剩相当于原料总量的2-3倍量时冷却，加入乙醇调至含醇量达60％，冷藏24小时；抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，取出冷藏供配液用；如上所述的本专利技术药物组合物的制备方法，其中所述的配液步骤可具体如下1、提取药液的混合将栀子提取液、珍珠母粉水解液分别过滤，混合均匀，用10％NaOH液调PH至7，抽滤，得混合提取液；2、胆酸的溶解取为胆酸量的60倍的75％乙醇，用10％NaOH液调PH至11，加入去氧胆酸粉使全部溶解，加入牛胆酸粉调PH至9使之全部溶解；将混合提取液混合于胆酸溶液中，得混合药液；3、混合药液的醇处理混合药液补加95％乙醇使其含醇量达到75％；用10％NaOH液调PH至7、密封冷藏2-3天抽滤，回收乙醇至无醇味，室温放置；补加新鲜注射用水，调至中性至全量的4/5时，用10％NaOH液调PH至7.2，冷藏3-4天，抽滤，得澄清液体；4、黄芩苷的处理溶解及混合取约总配液体积的新鲜去离子水，用10％NaOH溶液调PH至8，加入黄芩苷细粉，用10％NaOH溶液调PH至7，使其完全溶解；将含黄芩苷溶液加入到混合药液中，得总混合药液。本专利技术药物组合物注射制剂的制备工艺包括如下步骤按上述制备方法制得总混合药液，调PH至7.2，加入活性碳(0.3)水浴煮沸，趁热过滤，滤液密封冷藏3-4天，纸浆并过滤，调PH至7.2，用G4滤球抽滤，制成注射制剂。本专利技术药物组合物滴丸制剂的制备工艺包括如下步骤按上述制备方法制得总混合药液，调PH至7.2，加入活性碳(0.3)水浴煮沸，趁热过滤，滤液密封冷藏3-4天，纸浆并过滤，调PH至7.2，用G4滤球抽滤，减压浓缩、喷雾干燥成粉；将此药粉与基质物质(比例为PEG4000∶硬脂酸∶石蜡∶药粉＝3.60∶0.32∶0.08∶1.00)水浴溶化，混合均匀，用滴管在75℃下，自上而下滴入液体石蜡冷却液中，收集滴丸用滤纸吸除冷却剂，即得本专利技术药物组合物滴丸。本专利技术组合物的有效组分包括胆酸类(牛胆酸、猪胆酸和异去氧胆酸等)、黄芩苷类(黄芩苷为主，还有汉黄芩苷、野黄芩苷等)、栀子环烯醚萜类(栀子苷为主、去羟栀子苷和栀子酸等)和色素类(藏红花素、藏红花酸等)、结合态钙和游离态钙等。用本专利技术技术方案所述的制备方法所制得的注射液，与清开灵注射液和改变珍珠母水解的方法后所制得注射液相比，颜色最浅，而且其总固体物量较少。采用Waster大鼠MCAT脑梗塞模型，并以清开灵注射液为对照，测定脑组织SOD、MDA、NOS含量等；结果表明，针对脑缺血损伤的治疗，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成：胆酸３－９重量份黄芩苷４－６重量份栀子２０－３５重量份珍珠母粉４０－６０重量份。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸3-9重量份 黄芩苷4-6重量份栀子20-35重量份 珍珠母粉40-60重量份。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸6.5-7.4重量份 黄芩苷5.0-5.5重量份栀子25.0-28.0重量份 珍珠母粉45.0-50.0重量份。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸4重量份 黄芩苷4.5重量份栀子23重量份 珍珠母粉42重量份。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸8重量份 黄芩苷5.6重量份栀子30重量份 珍珠母粉55重量份。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸7.4重量份 黄芩苷5.0重量份栀子28重量份 珍珠母粉45重量份。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸6.5重量份 黄芩苷5.5重量份栀子25重量份 珍珠母粉50.0重量份。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于是由如下重量份的原料药制成胆酸7重量份 黄芩苷5.3重量份栀子26重量份 珍珠母粉48重量份。8.如权利要求1-7所述的任意一种药物组合物，其特征在于所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按2-4∶2-4.5的比例组成。9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按3.0-3.5∶3.5-3.9的比例组成。10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按2.2∶3.4的比例组成。11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按3.9∶4.1的比例组成。12.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的胆酸是由牛胆酸和异去氧胆酸按3.2∶3.8的比例组成。13.如权利要求1-7所述的任意一种药物组合物，其特征在于其中的黄芩苷可用黄芩苷元、去甲黄芩苷素、汉黄芩苷素或汉黄芩苷代替。14.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于其中的黄芩苷可用黄芩苷元、去甲黄芩苷素、汉黄芩苷素或汉黄芩苷代替。15.如权利要求9-12所述的任意一种药物组合物，其特征在于其中的黄芩苷可用黄芩苷元、去甲黄芩苷素、汉黄芩苷素或汉黄芩苷代替。16.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12或14所述的任意一种药物组合物，其特征在于按常规方法制备成临床可接受的剂型注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂。17.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于按常规方法制备成临床可接受的剂型注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂。18.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于按常规方法制备成临床可接受的剂型注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂。19.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于按常规方法制备成临床可接受的剂型注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂。20.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤A.按处方量取牛胆酸、异去氧胆酸、黄芩苷、栀子、珍珠母粉；B.制备栀子提取液和珍珠母粉水解液，混合均匀，调PH至7，得混合提取液；C.取乙醇，调PH至11，加去氧胆酸粉使全部溶解，加入牛胆酸粉调PH至9使之全部溶解；将混合提取液混合于胆酸溶液中，得混合药液；将混合药液乙醇沉淀，冷藏，抽滤，回收乙醇；加注射用水，加入黄芩苷细粉，使其完全溶解，得总混合药液；D.取总混合药液，加入辅料，按常规制剂工艺或步骤，制成注射制剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液体制剂。21.如权利要求20所述的药物组合物的制备方法，其特征在于其中栀子提取液的制备方法为取处方量的栀子，粉碎成粗粉，用6～10倍量的60％～80％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.10的清膏，加3～5倍量水稀释，搅匀，0-4℃冷藏36～60小时，滤过，滤液减压浓缩为60℃下相对密度为1.10的清膏，上活性炭柱，先用蒸馏水洗脱至洗脱液无色，再用8～12倍量60％～80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，干燥，得栀子半成品；取栀子半成品用注射用水溶解，滤过；调节PH值至6.0～7.0，0-4℃冷藏12～36小时，0.45μm滤膜滤过，滤液加注射用水至溶解，用0.22μm滤膜滤过，得栀子提取液。22.如权利要求21所述的药物组合物的制备方法，其特征在于其中栀子提取液的制备方法为取处方量的栀子，粉碎成粗粉，用8倍量的70％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.10的清膏，加4倍量水稀释，搅匀，0-4℃冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩为60℃下相对密度为1.10的清膏，上活性炭柱，先用蒸馏水洗脱至洗脱液无色，再用10倍量70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，干燥，得栀子半成品；取栀子半成品用注射用水溶解，滤过；调节PH值至6.0～7.0，0-4℃冷藏24小时，0.45μm滤膜滤过，滤液加注射用水至溶解，用0.22μm滤膜滤过，得栀子提取液。23.如权利要求20、21或22所述的药物组合物的制备方法，其特征在于其中珍珠母粉水解液的制备方法为先配制8倍量4N的H2SO4水溶液；加入珍珠母粉，加热至沸保持微沸6-7小时，过滤，滤渣用热水洗涤2次，得桔红色澄明溶液；冷却后有白色针状结晶体析出，再过滤，除去结晶物，得桔红色澄清溶液；将澄清的水解液浓缩只剩相当于原料总量的2-3倍量时冷却，加入乙醇调至含醇量达60％，冷藏24小时；抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，取出冷藏供配液用。24.如权利要求9-12所述的任意一种药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤A.按处方量取牛胆酸、异去氧胆酸、黄芩苷、栀子、珍珠母粉；B.制备栀子提取液和珍珠母粉水解液，混合均匀，调PH至7，得混合提取液；C.取乙醇，调PH至11，加去氧胆酸粉使全部溶解，加入牛胆酸粉调PH至9使之全部溶解；将混合提取液混合于胆酸溶液中，得混合药液；将混合药液乙醇沉淀，冷藏，抽滤，回收乙醇；加注射用水，加入黄芩苷细粉，使其完全溶解，得总混合药液；D.取总混合药液，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永炎，李澎涛，潘彦舒，徐雅，谢利军，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]