新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂技术

控释珠粒，包含：（ⅰ）一个内核单位，为基本上是水溶性或水可溶胀性的惰性材料；（ⅱ）内核单位上的第一层，为基本上是水不溶性的聚合物；（ⅲ）第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和（ⅳ）第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物，其中所述第一层适合于控制水透入内核。还公开了制备该控释珠粒的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含药物的药物控释珠粒、含有所述控释珠粒的制剂和制备所述珠粒的方法。普通类型的控释珠粒包含一个惰性内核，例如糖球体，其上包涂一个内部含药层和一个外部膜层，外层控制药物从内层释放。这类控释珠粒的一个实例描述在US-A-5783215中，每个珠粒包含(ⅰ)一个内核单位，为可溶性或不溶性惰性材料，(ⅱ)内核单位上的第一层，包含分散在亲水性聚合物中的活性成分，(ⅲ)可选的第二层，为亲水性聚合物并且覆盖第一层，和(ⅳ)一个最外膜层，有效控制活性成分的释放。在上述和相似的控释珠粒中，在惰性内核与含有活性成分的层之间涂一层“密封衣(sealcoat)”并非罕见，其为少量(例如1-3％)水溶性聚合物的形式，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其目的通常是在可能发生药物-内核化学相互作用的情况下隔离药物与内核表面，和/或使惰性内核表面平滑，以便各批之间的表面积更加一致，从而在包涂药物层和控释膜层时提高包衣质量。按照本专利技术，现已惊人地发现，通过在惰性内核上包涂相对厚的水不溶性聚合物层作为密封衣，可以获得除上述以外的若干优点。首先，例如在可溶性内核的情况下，如一种糖，可以最大化药物溶液在珠粒内达到饱和所需的时间量。因此，通过防止可溶性内核形成药物溶解库，可以在相当程度上延长饱和溶液在释放期间停留在珠粒内的相对时间。这意味着将获得实质上更长的零级(zeroorder)药物释放期(药物释放率本质上恒定时的阶段)(和更短的不可取的释放率衰减期)。换句话说，厚密封衣层的使用通常将使药物释放曲线(profile)按照预期方式改变，特别是对具有适中至高水溶性的药物来说更是如此。而且，药物不会迁移到密封衣内，全部药物都将得到释放。其次，可以最小化内核材料对药物释放的潜在影响，特别是内核材料的渗透压或溶胀可能产生内部压力和膜破坏。第三，可以基本上减少或消除实质上初始的迟滞期(没有或非常少量药物释放的早期)且与稳态释放率无关，而这种迟滞期在现有技术控释珠粒中是可以观察到的，尤其是水注入更慢的慢释放制剂。因此，本专利技术在第一方面提供一种控释珠粒，它包含(ⅰ)一个内核单位，为基本上是水溶性或水可溶胀性的惰性材料；(ⅱ)内核单位上的第一层，为基本上是水不溶性的聚合物；(ⅲ)第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和(ⅳ)第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物，其中所述第一层适合于控制水透入内核。上面所用的术语“控制水透入内核”意味着水注入内核应当采取控制方式加以阻止，其程度应使药物释放曲线将按预期方式改变。因此，尽管在很多情况下可能优选的是基本上或完全消除水透入内核，不过在其它情况下，一定的、受到控制的水注入内核也是可以接受的。上述第一层水不溶性材料也可以起到为内核提供机械完整性的作用。任选地，上述第三层或控释层包涂一个或多个附加的水溶性或不溶性聚合物层，例如非热塑性可溶性聚合物，以降低珠粒的粘性，用于随后的加工，例如熟化和填充在胶囊内；或一个第二功能包衣，例如肠溶衣，以延迟药物释放的开始。任选地，这样一个附加层可以含有用于立即释放的药物。通常，上述第一层(ⅱ)构成最终珠粒组成的约2％(w/w)以上，优选为约3％(w/w)以上，例如从约3％至约80％(w/w)。上述第二层(ⅱ)的量通常构成最终珠粒组成的约0.05至约60％(w/w)，优选为约0.1至约30％(w/w)。上述第三层(ⅳ)的量通常构成最终珠粒组成的约1至约50％(w/w)，优选为约2至约25％(w/w)。内核单位的大小通常在约0.05至约2mm的范围内。本专利技术在第二方面提供包含所述控释珠粒的多单位制剂，例如胶囊剂或片剂。内核优选地是一种水溶性或可溶胀性材料，可以是任何按照惯例用作内核的材料，或者任何其它药学上可接受的、制成珠粒或小丸的水溶性或水可溶胀性材料。珠粒尤其是蔗糖/淀粉的球体(糖球体NF)、蔗糖晶体，或经过挤出和干燥的球体，通常由赋形剂组成，例如微晶纤维素和乳糖。第一层或密封衣层中的基本上是水不溶性的材料通常是一种“GI不溶性”或“GI部分不溶性”成膜聚合物(胶乳或溶解在溶剂中)。作为实例，可以提到乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚异丁烯酸酯(例如丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯共聚物(EudragitNE-30-D)和A型与B型异丁烯酸铵共聚物(Eudragit RL30D与RS30D))和聚硅氧烷弹性体。通常，将一种增塑剂与聚合物一起使用。增塑剂例如包括癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、分馏椰子油(中链甘油三酯)。含有活性成分的第二层可以由活性成分(药物)组成，包含或不包含一种聚合物作为粘合剂。在使用粘合剂时，它通常是亲水性的，但是也可以是水溶性或水不溶性的。用在含有活性药物的第二层中的聚合物例如是亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素)、丙烯酸聚合物、聚异丁烯酸酯或任何其它药学上可接受的聚合物。各种治疗学上的活性试剂都可以与本专利技术联合使用。尽管治疗剂通常是低剂量或中等剂量的药物，不过高剂量药物也可以用在本专利技术中。治疗剂优选为可溶性或水溶性适中的药物(例如在15℃与25℃之间的温度下，溶解度相当于从不到1至约30ml水每克溶质)。第二层中药物与亲水性聚合物的比例通常在1∶100至100∶1(w/w)的范围内。适合用在控制药物释放的第三层或膜层中的聚合物可以选自水不溶性聚合物或溶解度依赖于pH的聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸1，2，4一苯三酸纤维素、聚异丁烯酸酯或其混合物，任选地结合增塑剂，例如上述的那些。任选地，除了上述聚合物以外，控释层还包含另一种具有不同溶解度特性的物质，以调节控释层的渗透性，从而调节其释放率。例如与乙基纤维素一起用作改性剂的聚合物例如包括HPMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、溶解度依赖于pH的聚合物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素或异丁烯酸铵共聚物和异丁烯酸共聚物)或其混合物。如果需要的话，控释层中还可以包括添加剂，例如蔗糖、乳糖，和药物级表面活性剂。本专利技术在第三方面提供分别用于制备控释珠粒和制剂的方法。该方法包括下列步骤a)提供一个内核单位，它为基本上是水溶性或水可溶胀性的材料；b)向所述内核涂第一层，它为基本上是水不溶性的聚合物；c)在所述第一层上涂第二层，包含活性成分和可选的聚合物粘合剂；和d)在所述第二层上涂第三聚合物层，它有效控制活性成分的释放；其中对所述第一层中的材料的量加以选择，使所提供的层厚度可对水透入内核进行控制。任选地，该方法另外包括向内核涂一个或多个附加的聚合物层的步骤，正如上文所提及的。多单位制剂的制备包括将所制备的珠粒转化为药物制剂的附加步骤，例如将预定量的珠粒填充在胶囊内，或者将珠粒压制成片。涂层或包衣操作优选地这样本文档来自技高网...

【技术保护点】
控释珠粒，包含： （ｉ）一个内核单位，为基本上是水溶性或水可溶胀性的惰性材料； （ｉｉ）内核单位上的第一层，为基本上是水不溶性的聚合物； （ｉｉｉ）第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和 （ｉｖ）第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物， 其中所述第一层适合于控制水透入内核。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T戈兰，A林柏格，M维克博格，RJ沃尔德，
申请(专利权)人：法马西雅公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]