用于预防和/或治疗粥样动脉硬化的组合物制造技术

公开了用于预防和／或治疗粥样动脉硬化的诱导免疫口服耐受的组合物，该组合物包含结合一种口服用药学上可接受载体的一种活性组分，所述活性组分选自修饰的低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白（ＯｘＬＤＬ）、热休克蛋白６０／６５（ＨＳＰ６０／６５）、β＃－［２］－糖蛋白－１（β＃－［２］ＧＰ－１）、及它们的功能性衍生物和混合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于预防和/或治疗粥样动脉硬化的诱导免疫口服耐受性的组合物。
技术介绍
在西方社会，粥样动脉硬化和它的临床后遗症就其发病率和死亡率而论，是其中一个最危险的危害。因此，为了提供减缓或阻止粥样动脉硬化的早期无痛进程的方法，已经花费巨大的力量来研究它的发病机理也就不奇怪了。虽然没有明确的答案，但正逐步显示出动脉粥样硬化斑的逐渐形成并非仅与某一单独机制有关，就像以前在脂平衡的异常调节方面所推测的。临床医师利用词语粥样动脉硬化来定义导致身体各部分的动脉闭塞的组织病理学过程。闭塞是由于循环中逐步被大量脂肪填充的各种来源的不同细胞积聚而引起的。脂肪是沉积于脉管壁的主要物质，它主要是由“有害”胆固醇低密度脂蛋白(LDL)组成的。在粥样动脉硬化的后期，脂质填充区开始积聚钙。钙的沉积致使动脉更硬、柔韧性更差，因此引起了它们的“石状”外观，这是导致了我们众所周知的“动脉硬化症”(粥样动脉硬化)的外观。当所涉及的动脉阻碍了血液流向心脏，一个人就会“心脏病发作”；当脑部动脉闭塞时，这个人就会表现出中风。当四肢的动脉狭窄时，就会导致剧烈疼痛、降低身体可动性并可能需要进行截肢。很明显，许多年内都不能够察觉到以上提到的疾病的进展，而只在晚期才表现出来。当能够察觉到表现时，由于已经处于疾病晚期，因此进行治疗要难得多。像在上面提到的，粥样动脉硬化是由于脂肪沉积于血管壁，因此形成了一个动脉粥样硬化斑层，该层阻碍了血液流向生命器官，从而导致中风综合症，心肌梗塞或外周血管疾病。已知的可加快病程的风险因素包括高血压、糖尿病、肥胖、吸烟和缺乏运动。最近的研究表明，传染性因子如巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和肺炎衣原体也可能与粥样动脉硬化的发展有关。除了血管阻塞和再狭窄与抗-CMV抗原的自身抗体效价之间的联系，或是在动脉粥样硬化斑上发现传染性颗粒之外，以上的发现还通过粥样动脉硬化和龈炎之间的联系得到了证实。最近十年，已经积累了许多证据来支持粥样动脉硬化具有一个重要的传染性自身免疫组分这一理论。在自身免疫疾病中，免疫系统除攻击外来入侵物外，也攻击我们身体的组分(自身抗原)。自身免疫疾病可分为自身抗体介导的疾病或细胞介导的疾病。典型的自身抗体介导的自身免疫疾病包括重症肌无力和特发性血小板减少性紫癜(ITP)，而典型的细胞介导的自身免疫疾病是桥本氏甲状腺炎和I型糖尿病。在粥样动脉硬化中涉及免疫网络公认在粥样动脉硬化损伤中免疫介导过程是普遍的，这种认识产生于在最初阶段，即脂肪纹中一贯观测到淋巴细胞和巨噬细胞。与更晚期的损伤相比，在早期损伤中，发现大部分为CD4+细胞(其余为CD8+细胞)的这些淋巴细胞要比巨噬细胞更多，在更晚期的损伤中，这个比例趋向于逆转。这些发现引出的问题是它们是反映了对于一个潜在抗原的初次免疫致敏作用，还是作为先前引起的局部组织损伤的一个纯粹副现象而保持。无论这些因子是否将炎症细胞募集到早期动脉粥样硬化斑，它们似乎表现出一种活化的状态，这通过伴随的II类MHC的HLA-DR和白介素(IL)受体以及白细胞共同抗原(CD45R0)和极晚期抗原1(VLA-1)整合蛋白的表达而得到证明。在粥样动脉硬化损伤早期阶段，正在发生的炎症反应或者可能是主要的起始事件，从而导致局部细胞(即内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和炎性细胞)产生各种细胞因子，或者这个反应可能是机体防御免疫系统对抗危害过程的一种形式。已经表明被居留细胞上调的细胞因子包括TNF-c、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和单核细胞化学引诱肽-1(MCP-1)。也显示出在动脉粥样硬化斑中由细胞成分表达的血小板衍生生长因子(PDGF)是超量表达的，因此可能强化了由有丝分裂和趋化因子形式的共同刺激支持的先存炎症反应。就在最近，在Uyemura K，Demer LL，Castle SC等，粥样动脉硬化中IL-12和IL-10的交叉调节作用.J Clin Invest 1996 97；2130-2138中阐述了与正常动脉相比，在人粥样动脉硬化损伤中1型T细胞的细胞因子型，例如强表达IFN-γmRNA而不是IL-4 MRNA。此外，在损伤中发现了主要由活化单核细胞产生的并且是Thl细胞因子型的选择性诱导物的T细胞生长因子—IL-12超量表达，这通过存在大量的它的主要异源二聚体形式p70和p40(它的显性诱导型蛋白)mRNA而得到证明。与证明在动脉粥样硬化斑中细胞免疫系统占优势的有力证据相似，同样也有充足的证据证明了也涉及局部体液免疫系统。因此，除了居留巨噬细胞中C3b和C3Bi受体的表达增加之外，在动脉粥样硬化斑中还显示出免疫球蛋白和补体组分的沉积。关于免疫介导的炎症反应促进粥样动脉硬化进程的有价值线索来自动物模型。因此，与免疫活性小鼠相比，无免疫应答小鼠(I类MHC缺陷型)似乎趋向于出现加速粥样动脉硬化。另外，利用IL-2转录的有效抑制剂环孢菌素A治疗C57BL/6小鼠(Emeson EE，ShenML.环孢菌素A治疗高脂血C57BL/6小鼠的加速粥样动脉硬化.AmJ Pathol 1993；142∶1906-1915)和新西兰白兔(Roselaar SE，SchonfeldG，Daugherty A.抑制细胞介导的免疫在胆固醇喂养兔中增强出现粥样动脉硬化.J ClinInvest 1995；96∶1389-1394页)在“正常”脂蛋白“负载”下可导致明显增强的粥样动脉硬化。这些随后的研究可能使人们深入地了解参与对抗粥样动脉硬化斑中的自我保持的炎性过程的免疫系统的可能作用。虽然粥样动脉硬化的一些表现如产生阻塞血管的硬化斑可能与免疫系统作用有关，但它并不是一种典型的自身免疫疾病。在典型的自身免疫疾病中，可以很明确地确定受免疫系统攻击的自身抗原；可以确定攻击属于免疫系统的自身抗原(自身抗体或细胞)的免疫系统部分，即淋巴细胞。最重要的是可以表明通过被动转移这些免疫系统组分，在健康动物上可以诱导疾病，或是在人类中，患病孕妇可能将疾病传给她的下一代。在粥样动脉硬化中，以上几点并不是很普遍。另外，粥样动脉硬化的确具有共同的风险因素，如高血压、糖尿病、缺乏体育运动、吸烟等；它影响老年人；它比典型自身免疫疾病具有不同的遗传优势。从本世纪初以来就已经知道了诱导口服耐受的方法以减小变态反应。为变应性患者喂食低剂量的已知变应原，则机体的免疫耐受就会恢复，而不发生变态反应。自身免疫疾病的口服耐受在自身免疫疾病中，口服耐受是用于描述减弱自身免疫疾病的免疫应答的术语。通过给动物喂食“有罪”抗原而产生的耐受，由于对免疫应答的“麻痹”作用，可以消除疾病的发生。最近本专利技术人揭示出，在用β2GP-1免疫之前口服人β2GP-1导致改善相当于抗磷脂(APS)的综合症(anti-phospholipid(APS)-equivalent syndrome)。口服耐受已经应用于自身免疫疾病领域，在自身免疫疾病中进行对抗自身抗原的免疫反应，而且也存在恢复免疫系统对自身抗原耐受的需要。这是通过给受治疗者喂食低剂量的自身抗原进行的。迄今为止，已经报道了几个动物模型，其中恢复了口服耐受，除通过给受治疗者喂食胶原蛋白和HSP-65分别预防佐剂性关节炎和胶原性关节炎之外，包括通过给受治疗者喂本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防和／或治疗粥样动脉硬化的诱导免疫口服耐受的组合物，该组合物包含结合一种口服用药学上可接受载体的一种活性组分，所述活性组分选自修饰的低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白（ＯｘＬＤＬ）、热休克蛋白６０／６５（ＨＳＰ ６０／６５）、β↓［２］－糖蛋白－１（β↓［２］ＧＰ－１）、及它们的功能性衍生物和混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：耶胡达索恩菲尔德，德罗尔哈拉特斯，J乔治，
申请(专利权)人：脉管生物生长有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]