式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↓［１］是氢、芳基、杂芳基、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基或－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为氢、１－６个碳原子的烷基、－ＣＮ或－ＣＣＨ；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］为氢、芳基或杂芳基、３－６个碳原子的环烷基、－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基、１－１８个碳原子的烷基、２－１８个碳原子的链烯基、２－１８个碳原子的炔基；条件是Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］或Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成３－６个碳原子的环烷基环、或－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基环；Ｒ↓［１２］是氢、芳基或杂芳基、３－６个碳原子的环烷基、－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基、或１－６个碳原子的烷基；Ａ和Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↓［７］、或ＣＨ↓［２］；Ｙ是芳基或杂芳基，条件是Ａ和Ｘ不与Ｙ的相邻原子相连；和ｎ是０－２；或其药学上可接受的盐；它可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口异常愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病（抗胰岛素）和ＨＩＶ感染。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为TNF-α转变酶(TACE)抑制剂的炔属异羟肟酸。本专利技术的化合物可用于TNF-α介导的疾病状况，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血病、艾滋病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、Crohn氏疾病和退行性软骨损失。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是一类涉及结缔组织和基膜病理性破坏的酶。这些含锌的内肽酶由几个酶小类组成，它们包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。在这些类别中，已表明明胶酶是与肿瘤生长和传播最密切相关的MMP。已知在恶性病中明胶酶的表达水平升高，且明胶酶会分解基膜导致肿瘤转移。最近已经表明，实体肿瘤生长所需的血管生成其病理学具有明胶酶组分。另外，有证据表明，明胶酶参与与动脉粥样硬化有关的空斑破裂。MMP介导的其它病况是心瓣手术后再狭窄、MMP介导的骨质减少，中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、伤口异常愈合、骨疾病、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、创伤性关节损伤后的退行性软骨损失、神经系统的脱髓鞘病、肾的肾小球病、胎膜早破、炎性肠病、牙周病、与年龄有关的黄斑部变性、糖尿病型视网膜病、增生型透明牙质病、早熟视网膜病、眼部发炎、圆锥形角膜、Sjogren′s综合征、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。关于最近的综述，参见(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新进展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M.Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196(6)Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3)281-259。TNF-α转变酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎性细胞因子，被认为在下列疾病中起作用类风湿性关节炎、脓毒性休克移植物排斥、恶病质、厌食、炎症、充血性心力衰竭、局部缺血后在灌输损伤、中枢神经系统炎性疾病、炎性肠病、胰岛素抗性和HIV感染，还有详细记载的抗肿瘤性质。例如，抗TNF-α抗体和转基因动物的研究已经证实TNF-α形成的封闭抑制了关节炎的进展。这些研究最近已经延伸到了人，并且在“人疾病中的TNF-α”Current Pharmaceutical Design，1996，2，662中有所描述。预计TACE的小分子抑制剂将具有治疗各种疾病状况的潜力。尽管已知有各种TACE抑制剂，但是这些分子中有许多是肽和类似肽的物质，因此存在生物利用性和药物动力学方面的问题。另外，这些分子中有许多是非选择性的，是基质金属蛋白酶、尤其是MMP-1的强效抑制剂。在MMP抑制剂的临床试验中，已经证实MMP-1(胶原酶1)的抑制会引起关节疼痛。因此，非常希望有一种作用时间长、有选择性的、能通过口服被生物利用的非肽类TACE抑制剂，用于治疗上述疾病状况。通式I的MMP的砜异羟肟酸抑制剂已被公开。哌啶砜异羟肟酸，II(n＝1)已有报道。类似的哌啶衍生物也已有报道，该衍生物中没有连接哌啶环和砜的亚甲基(II，n＝0)。 砜-异羟肟酸III已有公开，其中安放了一个羟基在异羟肟酸的α位。 利用巯基作为锌螯合剂的通式IV的砜基MMP抑制剂已有报道。 通式V的溶基质素抑制剂已被公开。 Salah，等人在Liegis Ann.Chem.195(1973)公开了通式1的一些芳基取代的硫醇和芳基取代的磺酰基乙酰异羟肟酸衍生物。制备这些化合物来研究曼尼希反应。随后，测试它们的杀真菌活性。 美国专利4,933,367中公开了一些砜羧酸。这些化合物表现出降低血糖的活性。专利技术详述本专利技术涉及用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(抗胰岛素型)和HIV感染的基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转变酶的新的低分子量、非肽类抑制剂。本专利技术提供一类通式I化合物 其中R1是氢、芳基、杂芳基、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基或-C4-C8-环杂烷基；R2和R3各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、-CN或-CCH；R7是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-C4-C8-环杂烷基；R8，R9，R10和R11各自独立为氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、1-18个碳原子的烷基、2-18个碳原子的链烯基、2-18个碳原子的炔基；条件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环、或-C4-C8-环杂烷基环；R12是氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、或1-6个碳原子的烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连；和n是0-2；或其药学上可接受的盐。在本专利技术一些较佳方案中，Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基或噻二唑基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连。在本专利技术的其它较佳实施方案中，Y是苯基、噻吩基或呋喃基。根据本专利技术的某些较佳实施方案，R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成了-C4-C8-环杂烷基环，K是NR7。本专利技术的最佳的基质金属蛋白酶和TACE抑制化合物是1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↓［１］是氢、芳基、杂芳基、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基或－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立 为氢、１－６个碳原子的烷基、－ＣＮ或－ＣＣＨ；Ｒ↓［７］是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、１－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［１］、－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１］ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ↓［１］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［１］、－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ↓［２］－Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立为氢、１－６个碳原子的烷基、３－６个碳原子的 环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立为氢、芳基或杂芳基、３－６个碳原子的环烷基、－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基、１－１８个碳原子的烷基 、２－１８个碳原子的链烯基、２－１８个碳原子的炔基；条件是Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］或Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成３－６个碳原子的环烷基环、或－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基环；Ｒ↓［１２］是氢、芳基或杂芳基、３－６个碳原子的环烷基、－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环杂烷基、或１－６个碳原子的烷基；Ａ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↓［７］、或ＣＨ↓［２］；Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↓［７］ 、或ＣＨ↓［２］；Ｙ是芳基或杂芳基，条件是Ａ和Ｘ不与Ｙ的相邻原子相连；和ｎ是０－２；或其药学上可接受的盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JI莱文，AM文卡特桑，JM陈，A扎斯克，VP桑达纳亚卡，MT杜，JL贝克，
申请(专利权)人：惠氏控股有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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