公开了ＨＥＴＥ衍生物和它们用于治疗干眼病的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及羟基二十碳四烯酸相关性化合物，组合物和使用方法。这些化合物尤其可用于治疗干眼病(dry eye)。虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the National EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。其他方法包括使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。眼泪替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更有粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。磷脂组合物已经表明可用于治疗干眼病；例如参阅McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病，Contactologia，第20卷(4)，第145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipidabnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371,108(Korb等人)和5,578,586(Glonek等人)中。美国专利5,174,988(Mautone等人)公开了包括磷脂、推进剂和活性物质的磷脂给药体系。美国专利3,991,759(Urquhart)公开了眼插件在干眼病治疗中的用途。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(美国专利5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。另一方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。例如，美国专利4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途，以及美国专利5,800,807(Hu等人)公开了用于治疗干眼病的含有甘油和丙二醇的组合物。除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜产生的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。虽然这些方法已经获得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和频繁给予人工眼泪。粘蛋白是用葡糖胺基结构部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白为上皮细胞，尤其粘膜上皮细胞提供了保护和润滑作用。已经表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼结膜上皮的表面上排出(Greiner等人，接触透镜配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡，Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846页(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva inMan，with Special Reference to the Production of Mucus from aNon-Goblet-Cell Source，British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842页(1981))。已经发现和克隆了存在于顶端和近顶端角膜上皮的许多人来源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal and conjunctivalEpithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。最近，Watanabe发现了由人眼的角膜顶端和近顶端细胞以及结膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人，IOVS，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。这些粘蛋白提供了润滑作用，并另外吸引和保持用于润滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物质。在包括肺气道通道的人体其它部分，和更尤其来自散布在气管/支气管上皮细胞之间的杯状细胞也产生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代谢产物已经表明可刺激这些细胞中的粘蛋白产生。Yanni报道了用羟基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergyand Applied Immunology，第90卷，第307-309页(1989))。类似地，Marom报道了用HETE衍生物在人肺中产生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease，Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127页(1983))。宣称用于增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的药剂包括血管活性肠肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom conjunctival goblet cells，Experimental Eye Research，第63卷，第27-34页(1996))，金合欢乙酸香叶醇酯(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的组合物，包括可药用载体和药物有效量的一种或多种下式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是ＣＯ↓［２］Ｒ，ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［４］，ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］ Ｒ↑［６］，ＣＨ↓［２］Ｎ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｈａｌ，ＣＨ↓［２］ＮＯ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＳＲ↑［２０］，ＣＯＳＲ↑［２１］，或２，３，４，５－四唑－１－基，其中：Ｒ是Ｈ，或ＣＯ↓［２］Ｒ形成可药用盐或可药用酯；ＮＲ↑［２］Ｒ↑ ［３］和ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；ＯＲ↑［４］包括游离或官能化改性羟基；Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；ＳＲ↑［２０］包括游离或官能化改性硫醇基团；Ｒ↑［２１］是Ｈ，或ＣＯＳＲ↑［２１］形成 可药用盐或可药用硫酯；Ｅ－Ｄ是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或顺式－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ；或Ｅ是反式－ＣＨ＝ＣＨ和Ｄ是以两种构型中任一种存在的ＣＨ（ＯＨ），其中ＯＨ是游离或官能化改性的；或Ｅ是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和Ｄ是直接键 ；当Ｅ－Ｄ是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或顺式－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ时，或者当Ｅ是反式－ＣＨ＝ＣＨ和Ｄ是以两种构型中任一种存在的ＣＨ（ＯＨ）时，其中ＯＨ是游离或官能化改性的，ｐ是１或３；或者当Ｅ是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和Ｄ是 直接键时，ｐ是０；Ｇ－Ｔ是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ（ＳＲ↑［７］）ＣＨ↓［２］或反式－ＣＨ＝ＣＨ；Ｒ↑［７］是Ｈ，烷基，芳基，芳烷基，环烷基或酰基；Ｙ是以两种构型中任一种存在的ＣＨ（ＯＨ），其中ＯＨ没有官能化改性，或者Ｃ＝ Ｏ；ｎ是０、２或４；和Ｚ是ＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］Ｒ，ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，或ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［４］；前提条件是，排除包含所有以下取代基的化合物：Ｒ↑［１］是ＣＯ↓［２］Ｒ或ＣＯＮＨＲ↑［２］；Ｅ－Ｄ是顺式－ＣＨ↓［２ ］ＣＨ＝ＣＨ；ｐ是３；Ｇ－Ｔ是反式－ＣＨ＝ＣＨ；Ｙ是以两种构型中任一种存在的ＣＨ（ＯＨ），其中ＯＨ基团是游离的或酰化形成ＯＣ（Ｏ）Ｒ，其中Ｒ是Ｈ，取代或未取代的烷基，环烷基，（环烷基）烷基，芳基，或芳烷基，其中取代基是选自以下的结构部分：烷基，卤素，以及游离或官能化改性羟基；和Ｚ是ＣＨ↓［３］。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MR赫勒贝格，JM亚妮，G格雷福，DA格玛施，PG科林米克，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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