一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种３－羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用。本发明专利技术所提供的３－羟基烯酸衍生物，结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示，Ｒ↓［１］是氢、烷基等，Ｒ↓［２］为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基以及Ｃ↓［４］－Ｃ↓［３０］酰基等；Ｒ↓［３］代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基等；Ｘ代表未取代或者单、多取代的亚甲基，ｎ＝０－５。本发明专利技术利用原料的固有手性，结合烯烃交叉复分解反应（Ｃｒｏｓｓ－ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ）的优势，既确保了目标产物３－羟基酸的光学纯度又能快速建立化合物库、丰富化合物种类，同时还能够克量级制备目标化合物，为进一步大量制备奠定了一定的基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)是构建碳碳键的一种有效手段。近年来，随着各种此类催化剂的不断开发，使催化剂的回收再利用成为可能，不仅催化活性显著提高、反应时间逐步缩短、所需反应温度亦大幅度下降而且对底物所含官能团的敏感度有所降低。(R)-或(S)-3-羟基酸片段是糖脂、环肽等天然产物中常见的片段，它不仅存在于所有的类脂A(Lipid A)分子中，还参与构建了sulfobacin A，lobatamide C等天然产物的分子骨架。综合文献报道，其合成方法有三种最为常见有机金属试剂对光学纯环氧类化合物的加成反应、β-酮酸酯的不对称还原以及外消旋β-羟基酯的动力学拆分。因第一种方法对底物有较高要求(low functional group tolerability)、适用范围窄，且不便于制备中间体，所以每合成一种(R)-或(R)-3-羟基酸都要从“源头”做起，效率低、不利于制备化合物库；而受底物取代基等因素的影响，第二种和第三种方法均不能确保所得产物为光学纯(R)-或(S)-3-羟基酸；并且，这三种方法均不能在引入羰基等官能团方面有效的发挥作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法。本专利技术所提供的3-羟基烯酸衍生物，结构如式I或式II所示， (式I) (式II)其中，R1是氢，C2-C30的烷基，任何一个或多个亚甲基被羟基、卤素、羧基、酯基取代的烷基，未取代或单取代以及多取代苯基，或代表下列各式基团-CO2R′；-COR′；CH2mCO2R′；CH2mCOR′；-CONR′R″；CH2mCONR′R″其中，R’、R”为烷基，m为2-30的整数； R2为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、C4-C30酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基；R3代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；X代表未取代或者单、多取代的亚甲基，n＝0-5的整数。其中，R1优选为H，C2-C30的烷基，未取代或单取代以及多取代苯基，或者任何一个或多个亚甲基被羟基、卤素、羧基、酯基取代的烷基。R2优选为H，C4-C30酰基，乙酰基、三取代的硅基。R3优选为苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、单取代或未取代的苯乙酰基。式I或式II中R1为H的烯酸衍生物，可以由化合物 和 进行相应的衍生化反应制备得到。利用羧基的反应活性，可以完成R3基团的引入，如此烯酸与溴化苄、乙醇等发生酯化反应后可引入苯甲基、乙基等基团；然后，通过醚化和酯化等反应向所得烯酯的羟基上引入R2基团，如在碱的作用下，叔丁基二甲基氯硅烷、乙酸酐等可与其发生反应，引入叔丁基二甲基硅基和乙酰基等基团。R1不为H时，此类3-羟基烯酸衍生物的制备方法，是将式IV结构或式V结构的化合物与式VI结构的烯烃在烯类化合物的交叉复分解反应催化剂作用下进行反应，得到所述式I或式II的3-羟基烯酸衍生物； (式IV)(式V) (式VI)这里，R2为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、C4-C30酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基；R3代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；X代表未取代或者单、多取代的亚甲基，n＝0-5；R4为C2-C30的烷基，任何一个或多个亚甲基被羟基、卤素、羧基、酯基取代的烷基，未取代或单取代以及多取代苯基，或代表下列各式基团 -CO2R′；-COR′；CH2mCO2R′；CH2mCOR′；-CONR′R″；CH2mCONR′R″其中，R’、R”为烷基，m为2-30。在上述制备反应中，常用的烯类化合物的交叉复分解反应催化剂为可用于烯类化合物的交叉复分解反应的金属钉催化剂、可用于烯类化合物的交叉复分解反应的金属钼催化剂、结构如式VII的Grubbs′1stcatalyst，或者结构如式VIII的Grubbs′2ndcatalyst； (式VII) (式VIII)这里，Mes为C6H2-2，4，6-(CH3)3。反应中催化剂的用量为式IV或式V化合物的0.1mol％-25mol％；反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、苯或三氯甲烷；反应的温度为0-220℃。本专利技术另一个目的是提供本专利技术3-羟基烯酸衍生物的用途。本专利技术烯酸衍生物是一种反应性能良好的反应中间体，最简单的，通过钯/碳催化氢化等加氢还原方法，即可得到具有重要应用价值的(R)或(S)-3-羟基酸衍生物。本专利技术提供了一类3-羟基烯酸衍生物及其制备方法，所用原料的固有手性和温和的反应条件为最终产物的光学纯度提供了保证，可广泛应用于糖脂如类脂A、环肽等天然产物的合成。本专利技术利用原料的固有手性，结合烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)的优势，既确保了目标产物3-羟基烯酸的光学纯度，又能快速建立化合物库、丰富化合物种类，同时还能够克量级制备目标化合物，为进一步大量制备奠定了一定的基础。附图说明图1、图2和图3分别为(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图；图4、图5和图6分别为(S)-3-羟基-14-甲酯-4-烯-1，14-十四二酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图。具体实施例方式在本专利技术中，式I与式II化合物互为对映异构体，一个为(R)-构型，另一个为(S)-构型，可以利用烯烃交叉复分解反应来进行制备，具体的反应方程式如下 在上述合成中，所用的原料之一式IV化合物，实际上也是本专利技术所要求保护的化合物(式I或式II中R1为H)，利用化合物 和 进行相应的衍生化反应即可以制备得到。其中， 的合成方法如下所示 0℃下避光，向2-脱氧-D-核糖(25克)(购于上海元吉化工有限公司)的水溶液(1.5升)中缓慢滴加29毫升液溴(购于北京化学试剂公司)，室温反应16小时后于40℃减压浓缩得到棕色糖浆。将此糖浆溶于125毫升浓度约30％的氢溴酸-醋酸溶液，室温搅拌过夜后浓缩，所得糖浆溶于浓度为50％醋酸水溶液250毫升，向其中分批投入锌粉75克，反应三小时后抽滤，滤液浓缩可得到白色固体，将其溶于200毫升水中用氢氧化钾调pH＝10，搅拌过夜后过滤，滤液浓缩后用浓盐酸调pH＝2，经乙酸乙酯萃取后即可得到(S)-3-羟基-4-戊烯酸粗品。按照上述方法，将2-脱氧-D-核糖变换为2-脱氧-L-核糖等可以制备出 以(S)或(R)-3-羟基-4-戊烯酸为原料进行衍生化反应时，可以先利用其羧基的反应活性，采用酯化反应等等引入取代基R3，如苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基等；优选的R3为苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、单取代或未取代的苯乙酰基。例如， 的合成路线如下所示，具体操作如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ结构的３－羟基烯酸衍生物，＊＊＊其中，Ｒ↓［１］是氢，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３０］的烷基，任何一个或多个亚甲基被卤素、羧基、酯基取代的烷基，未取代或单取代以及多取代苯基，或代表下列各式基团：－ＣＯ↓［２］Ｒ′； －ＣＯＲ′；－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｍ］－ＣＯ↓［２］Ｒ′；－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｍ］－ＣＯＲ′；－ＣＯＮＲ′Ｒ″；－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｍ］－ＣＯＮＲ′Ｒ″其中，Ｒ’、Ｒ”为烷基，ｍ为２－３０的整数；Ｒ↓［２］为 氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［３０］酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基；Ｒ↓［３］代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯 乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；Ｘ代表未取代或者单、多取代的亚甲基，ｎ＝０－５的整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，乔岩，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]